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Tropisme des vecteurs AAV : déterminants moléculaires, barrières immunitaires et enjeux de génotoxicitéAAV vector tropism: molecular determinants, immune barriers and genotoxicity challenges

Synthèse critique de la littérature — thérapie géniqueCritical literature synthesis — gene therapy
Auteur Dr Thibaut Benquey — Médecin biologiste, spécialiste NGS / WES / WGS
Émetteur Geno’X · genox-veille.fr  ·  Date juillet 2026  ·  Sources 24 références vérifiées à la source (PubMed / Europe PMC) Author Dr Thibaut Benquey — Medical biologist, NGS / WES / WGS specialist
Issued by Geno’X · genox-veille.fr  ·  Date July 2026  ·  Sources 24 source-verified references (PubMed / Europe PMC)
En brefIn brief
1
TropismeTropism
Qu’est-ce qui gouverne le ciblage tissulaire de la capside ?What governs the capsid’s tissue targeting?
2
ImmunitéImmunity
Comment l’hôte limite-t-il l’efficacité et la durabilité ?How does the host limit efficacy and durability?
3
GénotoxicitéGenotoxicity
Quel prix génomique la dose fait-elle payer ?What genomic price does the dose exact?
Le constatThe gap

L’AAV s’est imposé comme le vecteur de référence de la thérapie génique in vivo. Mais son efficacité et sa sécurité se jouent d’abord sur le tropisme de la capside : quels tissus sont atteints, à quelle dose, et à quel prix immunitaire et génomique. Trois questions structurent tout programme AAV. Cette note synthétise la littérature pivot et les avancées récentes.AAV has become the reference vector for in vivo gene therapy. Yet its efficacy and safety hinge first on capsid tropism: which tissues are reached, at what dose, and at what immune and genomic cost. Three questions frame any AAV program. This note synthesises the pivotal literature and recent advances.

1. Déterminants moléculaires du tropismeMolecular determinants of tropism

L’entrée du vecteur repose sur un récepteur protéique commun. Un crible génétique a identifié KIAA0319L — rebaptisé AAVR — comme récepteur essentiel à l’infection par de multiples sérotypes ; les cellules et souris qui en sont dépourvues résistent à la transduction (Pillay, Nature 2016). Le tropisme naturel tient ensuite aux co-récepteurs glycaniques propres à chaque sérotype.Vector entry relies on a shared protein receptor. A genetic screen identified KIAA0319L — renamed AAVR — as essential for infection by multiple serotypes; cells and mice lacking it resist transduction (Pillay, Nature 2016). Natural tropism then reflects serotype-specific glycan co-receptors.

Certaines capsides franchissent des barrières que d’autres ne passent pas. Injecté par voie intravasculaire, l’AAV9 traverse la barrière hémato-encéphalique et transduit le SNC — préférentiellement les neurones chez le nouveau-né, les astrocytes chez l’adulte (Foust, Nat Biotechnol 2009).Some capsids cross barriers others cannot. Delivered intravascularly, AAV9 crosses the blood-brain barrier and transduces the CNS — preferentially neurons in neonates, astrocytes in adults (Foust, Nat Biotechnol 2009).

L’évolution dirigée a produit des capsides plus performantes — mais dépendantes de l’espèce. AAV-PHP.B transduit très largement le SNC de la souris adulte (Deverman, Nat Biotechnol 2016). Or cet effet ne s’observe que chez la souche C57BL/6J (Hordeaux, Mol Ther 2018), car il dépend de LY6A, protéine murine sans orthologue fonctionnel chez le primate (Hordeaux, Mol Ther 2019 ; Huang, PLoS One 2019). Une capside brillante chez la souris peut ne rien valoir chez l’humain.Directed evolution produced more potent but species-dependent capsids. AAV-PHP.B transduces the adult mouse CNS very broadly (Deverman, Nat Biotechnol 2016). Yet this is seen only in the C57BL/6J strain (Hordeaux, Mol Ther 2018), because it depends on LY6A, a murine protein with no functional primate ortholog (Hordeaux, Mol Ther 2019; Huang, PLoS One 2019). A capsid that shines in mice may be worthless in humans.

La parade récente : cibler un récepteur humain. La capside BI-hTFR1 lie le récepteur de la transferrine humain (TfR1) pour une transduction cérébrale étendue chez la souris TfR1-humanisée (Huang, Science 2024) ; CAP-Mac atteint le cerveau du primate en IV (Chuapoco, Nat Nanotechnol 2023). Hors SNC : MyoAAV cible le muscle via un motif RGD trans-espèces (Tabebordbar, Cell 2021), et LK03, sélectionnée sur foie humain xénogreffé, surpasse AAV8 sur hépatocytes humains (Lisowski, Nature 2014).The recent fix: target a human receptor. BI-hTFR1 binds the human transferrin receptor (TfR1) for brain-wide transduction in TfR1-humanised mice (Huang, Science 2024); CAP-Mac reaches the primate brain via IV (Chuapoco, Nat Nanotechnol 2023). Beyond the CNS: MyoAAV targets muscle via an RGD motif across species (Tabebordbar, Cell 2021), and LK03, selected on humanised xenograft liver, outperforms AAV8 on human hepatocytes (Lisowski, Nature 2014).

Implication : le tropisme se conçoit et se valide sur le bon modèle d’espèce — idéalement contre le récepteur humain. Le couple capside–récepteur est le premier objet à cartographier.tropism must be designed and validated in the right species model — ideally against the human receptor. The capsid–receptor pair is the first thing to map.

2. Barrières immunitairesImmune barriers

L’immunité préexistante restreint l’éligibilité. Les anticorps neutralisants anti-AAV sont fréquents et géographiquement variables, les plus répandus visant l’AAV2 (Calcedo, J Infect Dis 2009) ; leur prévalence diffère selon le sérotype — plus élevée pour AAV1/2, plus faible pour AAV5/8/9 (Boutin, Hum Gene Ther 2010).Pre-existing immunity restricts eligibility. Anti-AAV neutralising antibodies are common and geographically variable, most prevalent against AAV2 (Calcedo, J Infect Dis 2009); prevalence differs by serotype — higher for AAV1/2, lower for AAV5/8/9 (Boutin, Hum Gene Ther 2010).

L’immunité limite aussi la durabilité. Après transfert hépatique d’AAV-Facteur IX (hémophilie B), l’expression a été transitoire, avec transaminite attribuée à une réponse T CD8 anti-capside (Manno, Nat Med 2006).Immunity also limits durability. After hepatic AAV-Factor IX transfer (haemophilia B), expression was transient, with a transaminitis attributed to an anti-capsid CD8 T-cell response (Manno, Nat Med 2006).

Des stratégies de contournement émergent. Le clivage des IgG par une endopeptidase (IdeS / imlifidase) permet la transduction malgré des anticorps neutralisants et ouvre la re-administration (Leborgne, Nat Med 2020 ; Elmore, JCI Insight 2020). Synthèses récentes : revue de référence (Keeler, Mol Ther 2025) et méta-analyse des événements immuns (Maurizi, Mol Ther 2026).Work-arounds are emerging. IgG cleavage by an endopeptidase (IdeS / imlifidase) enables transduction despite neutralising antibodies and opens re-administration (Leborgne, Nat Med 2020; Elmore, JCI Insight 2020). Recent syntheses: an authoritative review (Keeler, Mol Ther 2025) and a meta-analysis of immune events (Maurizi, Mol Ther 2026).

Implication : cartographier l’immunité préexistante, choisir le sérotype/capside en conséquence, prévoir immunomodulation et/ou re-dosing dès la conception.map pre-existing immunity, choose serotype/capsid accordingly, and plan immunomodulation and/or re-dosing from the design stage.

3. Génotoxicité, intégration et doseGenotoxicity, integration and dose

L’AAV reste majoritairement épisomal, mais son intégration à bas bruit n’est pas neutre. Chez la souris néonatale, des intégrations se regroupent au locus Rian dans les CHC observés (Donsante, Science 2007) ; dans un modèle d’acidémie méthylmalonique, les CHC sont dose-dépendants, le design vectoriel modulant la génotoxicité (Chandler, J Clin Invest 2015).AAV remains largely episomal, but low-level integration is not neutral. In neonatal mice, integrations cluster at the Rian locus in the HCCs observed (Donsante, Science 2007); in a methylmalonic-acidemia model, HCCs are dose-dependent, with vector design modulating genotoxicity (Chandler, J Clin Invest 2015).

Chez le grand animal, le signal est celui d’expansions clonales plus que de tumeurs. Chez le chien hémophile A traité par AAV-FVIII, des expansions clonales d’hépatocytes portent des intégrations près de gènes de croissance, sans tumeur (Nguyen, Nat Biotechnol 2021 ; Batty, Blood 2024). En clinique, un CHC d’un essai hémophilie B a été investigué : contribution vectorielle jugée improbable (Schmidt, Blood Adv 2023).In large animals, the signal is clonal expansion rather than tumours. In AAV-FVIII-treated haemophilia A dogs, clonal hepatocyte expansions carry integrations near growth genes, without tumours (Nguyen, Nat Biotechnol 2021; Batty, Blood 2024). Clinically, an HCC in a haemophilia B trial was investigated: a vector contribution was deemed unlikely (Schmidt, Blood Adv 2023).

La dose fait le poison. À forte dose IV, un vecteur AAV a provoqué une toxicité sévère — dégénérescence des DRG chez le primate, hépatotoxicité chez le porcelet, cas létaux (Hinderer, Hum Gene Ther 2018). Mitigation : l’inhibition immunitaire réduit la pathologie des DRG chez le macaque (Grubor, Mol Ther Methods Clin Dev 2025) ; la méta-analyse quantifie désormais ce risque (Maurizi, Mol Ther 2026).The dose makes the poison. At high IV doses, an AAV vector caused severe toxicity — DRG degeneration in primates, hepatotoxicity in piglets, lethal cases (Hinderer, Hum Gene Ther 2018). Mitigation: immune inhibition reduces DRG pathology in macaques (Grubor, Mol Ther Methods Clin Dev 2025); a meta-analysis now quantifies this risk (Maurizi, Mol Ther 2026).

Implication : documenter intégration, clonalité et toxicité d’organe (foie, DRG) est une attente réglementaire de facto. Le meilleur levier de sécurité reste un tropisme plus sélectif qui abaisse la dose.documenting integration, clonality and organ toxicity (liver, DRG) is a de facto regulatory expectation. The best safety lever remains a more selective tropism that lowers the dose.

Implications pour votre R&DImplications for your R&D

RéférencesReferences (24)▸
Axe 1 — Déterminants du tropismeAxis 1 — Determinants of tropism
  1. Pillay S, Meyer NL, Puschnik AS, et al. An essential receptor for adeno-associated virus infection. Nature. 2016;530(7588):108–112. PMID 26814968.
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Axe 2 — Barrières immunitairesAxis 2 — Immune barriers
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Axe 3 — Génotoxicité / intégration / doseAxis 3 — Genotoxicity / integration / dose
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