A next-generation episignature for Kabuki syndrome enables fine mapping of the impact of KMT2D variants to inform precision medicine.

Haploinsuffisance KMT2D altérant la méthylation de l'ADN

Une épisignature de méthylation de l'ADN de nouvelle génération pour le syndrome de Kabuki type 1 a été développée à partir de la plus grande cohorte étudiée à ce jour (110 porteurs de variants KMT2D, 854 contrôles), combinant microarrays et long-read sequencing. Le classifieur SVM atteint 97 % de sensibilité et 100 % de spécificité en validation, surpassant les outils in silico. Les variants missense en région C-terminale (exon 48) et dans les doigts de zinc PHD N-terminaux sont majoritairement pathogènes pour le SK1, tandis que ceux de la région centrale (exons 31–39) sont souvent bénins, suggérant une association avec un syndrome distinct. Le score du classifieur reflète le niveau de mosaïcisme détecté par LRS, et l'épisignature SK1 classe positivement les variants pathogènes de KDM6A (SK2).

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Cette épisignature de nouvelle génération marque un progrès important pour l'interprétation des VUS de KMT2D, notamment des variants missense dont la classification est souvent incertaine avec les outils conventionnels. La finesse de la cartographie par région (exon 48 vs région centrale) ouvre la voie à une médecine de précision intra-gène. L'applicabilité aux plateformes long-read renforce sa pertinence pour les diagnostics WGS futurs.

Impact clinique : 3/3 · Solidité de l'évidence : 2/3 · Nouveauté : 1/2 · Effectif : 1/1 · Qualité du journal : 1/1 → Total : 8/10