Compound heterozygous SLC12A5 variants expand the molecular and functional spectrum of KCC2-developmental and epileptic encephalopathy

SLC12A5 (hétérozygotes composites bialléliques — 4 nouveaux variants dont 1 site d'épissage + 3 faux-sens)

Expansion du spectre mécanistique : un variant (p.Arg420Cys) préserve le transport ionique KCC2 mais abolit la synaptogenèse glutamatergique dépendante de KCC2 (mécanisme chloride-indépendant) — perte de transport ionique + NMD pour les autres variants

Rapport de deux nouveaux patients avec DEE néonatale sévère par variants bialléliques composites de SLC12A5, portant à 11 le nombre total de cas documentés. Cas A : deux variants faux-sens (p.Phe117Ile + p.Arg420Cys) ; le premier abolit le transport ionique tandis que le second le préserve voire l'augmente, mais détruit la formation des synapses excitatrices et la densité des épines dendritiques via un mécanisme chloride-indépendant. Cas B : un variant du site d'épissage (NMD → perte d'expression) + un faux-sens (p.Leu766Arg) avec LOF partiel. Les deux patients ont présenté des crises migratrices dès les premières heures de vie et sont décédés précocement (9 ans et 6 mois).

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Résultat mécanistique majeur : la sévérité de la KCC2-DEE ne peut pas être prédite par le seul test de transport ionique — un variant préservant ce transport peut néanmoins être hautement pathogène via ses fonctions non canoniques (synaptogenèse). Impact direct sur l'interprétation des VUS SLC12A5 : un variant avec transport ionique préservé ne peut pas être classé bénin sans test fonctionnel spécifique de synaptogenèse. À intégrer dans les panels DEE et les arguments de pathogénicité SLC12A5.

gène connu +0 ; biallélique AR hétérozygote composite +2 ; fonctionnel complet (transport, phosphorylation, minigène, patch-clamp, épines dendritiques) +2 ; nouveau mécanisme chloride-indépendant +2 ; expansion spectre 2 cas +1 ; Epilepsia +1