Splicing Predictions, Splicing Assays, and Variant Classification Using ACMG/AMP Guidelines: Challenges Observed with BRCA1 and BRCA2 Variants

BRCA1, BRCA2 (variants d'épissage, VUS reclassification)

Combinaison prédiction in silico (SpliceAI, MaxEntScan) + assays de splicing fonctionnels (mRNA) + classification ACMG/AMP avec nouveaux critères ClinGen SVI Splicing Subgroup (PVS1_RNA, BP7_S(RNA)) sur une série BRCA1/BRCA2 ; reclassification de 4 P/LP, 10 B/LB et 3 VUS résiduels

Étude illustrant l'application des nouveaux critères ClinGen SVI Splicing Subgroup (PVS1_RNA, BP7_S(RNA)) à la classification des variants d'épissage BRCA1/BRCA2. Sur les variants évalués, 4 sont classés P/LP, 10 bénins/probablement bénins, et 3 restent VUS. L'article démontre que les outils de prédiction in silico seuls (SpliceAI, MaxEntScan) ne suffisent pas à résoudre les VUS d'épissage : les assays fonctionnels ARN restent nécessaires pour les cas ambigus. Les nouveaux critères PVS1_RNA et BP7_S(RNA) remplacent PS3/BS3 pour les variants affectant l'épissage.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Les nouveaux critères ClinGen SVI Splicing Subgroup 2026 sont directement actionnables dans les pipelines de classification ACMG des laboratoires traitant BRCA1/BRCA2. La démonstration que SpliceAI seul est insuffisant pour les VUS d'épissage complexes est un message pratique important. À intégrer dans les procédures de classification institutionnelles dès que possible.

nouveaux critères PVS1_RNA + BP7_S (ClinGen SVI 2026) +2 ; BRCA1/BRCA2 à fort impact clinique +2 ; Clin Chem (top lab med journal) +2 ; applicable aux pipelines de classification +1