Distinct sub-clusters of developmental disorder-associated variants in the switch II region of RAC1.

Variants activateurs (N-terminal) vs dominant-négatifs (C-terminal) du domaine switch II

Quinze nouveaux patients porteurs de variants dans le domaine switch II de RAC1 permettent de définir deux sous-clusters phénotypiquement et mécanistiquement distincts : le sous-groupe N-terminal (Q61–R68) présente des variants activateurs associés à une normocéphalie, tandis que le sous-groupe C-terminal (P69–Q74) présente des variants dominant-négatifs associés à une microcéphalie. Les tests fonctionnels cellulaires et un modèle Drosophile confirment des effets opposés sur la signalisation RAC1 et la morphologie neuronale. Cette démonstration d'une pathologie position-dépendante au sein du même domaine fonctionnel est directement utile pour l'interprétation des VUS.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

La démonstration que deux variants dans le même domaine fonctionnel de RAC1 ont des effets opposés avec des phénotypes distincts illustre la nécessité d'une cartographie fine pour interpréter les VUS missense. Un variant RAC1 switch II ne peut être interprété sans connaître précisément sa position dans ce domaine.

Impact clinique : 2/3 · Solidité de l'évidence : 2/3 · Nouveauté : 2/2 · Effectif : 0/1 · Qualité du journal : 1/1 → Total : 7/10