A severe neurodevelopmental syndrome linked to a South Asian founder variant in the UFMylation adaptor CDK5RAP3

CDK5RAP3 (NM_176096.3:c.334+243G>A, homozygote intronique — variant fondateur sud-asiatique)

Variant intronique homozygote activant un pseudo-exon → perte de CDK5RAP3 → défaut d'UFMylation de RPL26 — caractérisation complète par WGS, RNA-seq, RT-PCR, Western blot, co-immunoprécipitation, phosphoprotéomique

Identification de CDK5RAP3 comme premier gène humain d'un adaptateur de l'UFMylation associé à une maladie. Trois individus issus de deux familles non apparentées d'origine sud-asiatique présentent un trouble neurodéveloppemental sévère et létal. La même variante intronique homozygote (c.334+243G>A) est identifiée par WGS en trio (famille A) et par réanalyse d'exome (famille B), avec activation d'un pseudo-exon documentée par RT-PCR. Les analyses fonctionnelles — Western blot, co-immunoprécipitation et phosphoprotéomique — confirment la perte de CDK5RAP3 et le défaut d'UFMylation de la protéine ribosomique RPL26.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Premier gène humain documenté pour l'adaptateur CDK5RAP3 de la voie UFMylation — voie impliquant déjà cinq autres gènes dans des TND sévères. Le caractère intronique du variant souligne l'intérêt du séquençage ARN en complément de l'exome pour les cas non résolus. À ajouter aux panels de TND récessif sévère, en particulier chez les patients d'origine sud-asiatique.

nouveau gène +3 ; biallélique AR +2 ; fonctionnel complet multi-approche +2 ; 3 individus 2 familles +1 ; Acta Neuropathol +1