Uncovering apparent incomplete penetrance of TSC1/TSC2 variants: Insights from multiple population cohorts and implications for newborn screening.

Pénétrance réduite en population non sélectionnée

L'analyse de données de séquençage génomique de 900 000 adultes (UK Biobank et All of Us) révèle que 54 % des porteurs de variants (probablement) pathogènes de TSC1 ou TSC2 n'ont aucun diagnostic de sclérose tubéreuse complexe (STC), malgré un suivi médical longitudinal extensif (médiane d'âge ≥55 ans). La pénétrance apparente est de 46,6 % pour TSC1 dans les deux cohortes, et de 27,8 % à 66,7 % pour TSC2. Ces résultats challengent directement le dogme d'une pénétrance quasi-complète établie à partir de cohortes cliniques, et ont des implications majeures pour les programmes de dépistage néonatal génomique en cours de pilotage.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Ces données démontrent que la pénétrance de la STC en population générale est bien inférieure aux 95–100 % rapportés dans les cohortes cliniques — un biais d'ascertainement attendu mais rarement démontré à cette échelle. Pour le dépistage néonatal génomique, un variant P/LP TSC1/2 identifié à la naissance ne prédit pas avec certitude l'expression clinique. Les assertions ClinVar basées sur des cohortes cliniques méritent d'être réévaluées.

Impact clinique : 2/3 · Solidité de l'évidence : 3/3 · Nouveauté : 1/2 · Effectif : 1/1 · Qualité du journal : 1/1 → Total : 8/10