Complexity of genomic diagnosis: Lessons learnt from the UK Biobank and Generation study newborn genome sequencing analyses.

Reclassification du variant COL1A2 p.(Gly943Arg) de pathogène en VUS d'après la fréquence populationnelle

Un variant COL1A2 c.2827G>A p.(Gly943Arg), substitution de glycine du domaine triple-hélice classiquement jugée pathogène, a été identifié via le dépistage génomique néonatal. Après réévaluation avec gnomAD v4.1 (incluant la UK Biobank) et les critères ACGS 2024, sa fréquence populationnelle s'est révélée incompatible avec une pathogénicité de l'ostéogenèse imparfaite, entraînant sa reclassification en VUS. Les cinq patients porteurs présentaient un spectre allant de l'absence de fracture à une OI modérément sévère, avec de nombreux hétérozygotes adultes asymptomatiques et un haplotype commun enrichi dans le Nord-Ouest de l'Angleterre. Aucun diagnostic d'OI n'était recensé parmi 44 hétérozygotes adultes de la UKBB.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Un cas d'école sur la dynamique de la classification des variants à l'ère du dépistage génomique : une substitution de glycine « canoniquement » pathogène se révèle incompatible avec une pénétrance complète. Il rappelle la puissance des grandes bases populationnelles pour recalibrer les variants et les enjeux éthiques d'une reclassification après dépistage néonatal. Prudence donc face aux règles de pathogénicité fondées sur le seul type de variant.

Analyse par Dr Thibaut Benquey