From Pathogenicity to Mechanism: A Variant Interpretation Framework for Monogenic Epilepsy.

SeizeVar : tête de pathogénicité consensus (random forest + ESM-2 LoRA) couplée à un classifieur de mécanisme gain/perte de fonction et une règle déterministe pour les canaux sodiques

Les prédicteurs de pathogénicité dépassent 0,97 d'AUROC, mais le stock de VUS en épilepsie monogénique persiste car la pathogénicité seule ne donne ni la direction d'effet ni de lien vers le traitement. SeizeVar couple une tête de pathogénicité consensus (random forest + cross-attention ESM-2 LoRA) à un classifieur de mécanisme gain/perte de fonction et à une règle déterministe pour les canaux sodiques. Entraîné sur un panel de 49 gènes d'épilepsie (4 576 variants), il est évalué sur six cohortes indépendantes (11 274 variants) et une cohorte fonctionnelle externe. Appliqué à 29 293 VUS d'épilepsie, le pipeline renvoie 4 708 candidats probablement pathogènes, dont 1 500 variants de canaux sodiques avec une direction de mécanisme prédite.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Cadre pertinent qui répond à un vrai besoin clinique : dépasser le score de pathogénicité pour prédire la direction d'effet (gain vs perte de fonction), déterminante pour le choix thérapeutique dans les épilepsies canalaires. La performance mécanistique reste modeste (AUROC ~0,74) et à valider prospectivement, mais l'orientation — de la classification vers la mécanistique actionnable — est la bonne.

Analyse par Dr Thibaut Benquey