Clinical, in vitro, and in vivo evidence of WAPL as a cohesinopathy-associated gene and phenotypic driver of 10q22.3q23.2 genomic disorder.

Haploinsuffisance de WAPL (facteur de relâchement de la cohésine) avec seuil de sensibilité au dosage

Les facteurs de relâchement de la cohésine (WAPL, PDS5A, PDS5B) n'avaient jamais été associés à une maladie mendélienne. En phénotypant 27 individus porteurs de variants délétères de WAPL, en modélisant sa déficience dans des cellules humaines et chez la souris, et en agrégeant des données de consortiums, les auteurs définissent un trouble lié à WAPL associant retard de développement, déficience intellectuelle et anomalies développementales. WAPL est proposé comme gène moteur de la région du syndrome génomique récurrent 10q22.3q23.2. Les modèles iPSC/CRISPR et souris révèlent un seuil de sensibilité au dosage sous le niveau de l'hétérozygotie, les cohortes PDS5A/PDS5B restant sans phénotype spécifique.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Un travail complet, clinique, cellulaire et murin, qui ancre solidement WAPL comme nouveau gène de cohésinopathie et éclaire un syndrome génomique récurrent. Pour la pratique, la cible est déjà couverte par le WES/WGS ; l'enjeu est l'interprétation des variants et la reconnaissance du chevauchement phénotypique avec la délétion 10q. La notion de seuil de dosage est utile pour le conseil.

Analyse par Dr Thibaut Benquey