Uncovering Phenotypic Expansion in AXIN2-Related Disorders through Precision Animal Modeling.

Variants du domaine de liaison à la tankyrase d'AXIN2, à effet gain-de-fonction ou dominant négatif sur la voie Wnt

Les variants pathogènes hétérozygotes d'AXIN2 causent le syndrome oligodontie-cancer colorectal. Les auteurs identifient cinq individus porteurs de variants de novo hétérozygotes groupés dans le domaine de liaison à la tankyrase (p.Glu66Lys, p.Glu66Gly, p.Gly67Arg), associant dysplasie ectodermique, retard global de développement, microcéphalie et anomalies des membres, ophtalmologiques et génito-urinaires. La modélisation par édition de base chez l'embryon de souris (létalité périnatale, fente palatine, anomalies squelettiques) et chez la drosophile suggère un effet gain-de-fonction ou dominant négatif sur la voie Wnt. Ces variants du domaine tankyrase élargissent le spectre phénotypique d'AXIN2.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'approche de modélisation animale de précision (N1 chez la souris, drosophile) apporte une preuve fonctionnelle convaincante d'une expansion phénotypique liée à un domaine précis d'AXIN2. L'effet non-perte-de-fonction est cliniquement important pour distinguer ces variants de l'ODCRCS classique. La stratégie N1 pourrait aider à résoudre d'autres variants hétérozygotes de signification incertaine.

Analyse par Dr Thibaut Benquey