Recommandations

Cadre de référence classant les variants en 5 classes (pathogène à bénin) à partir de critères pondérés.

Future norme commune subdivisant les VUS par probabilité de pathogénicité (VUS-low / -mid / -high) via un système bayésien à points. En phase pilote, non encore finalisée.

Seuils calibrés des outils computationnels (REVEL ≥ 0,7 / ≤ 0,3…) pour appliquer les critères PP3/BP4.

Système de score à points pour classer les variants de nombre de copies et harmoniser les classifications entre laboratoires.

Évalue la solidité du lien gène-maladie (Définitif → Réfuté) — utile avant d'inscrire un gène à un panel diagnostique.

Gènes à rapporter comme données secondaires (variants P/LP actionnables) lors d'un exome/génome ; ajout d'ABCD1, CYP27A1, PLN.

Position européenne prudente : proportionnalité, autonomie et droit de ne pas savoir face aux données secondaires.

Recommandation forte : séquençage exome/génome en 1re ou 2e intention chez l'enfant avec anomalies congénitales ou déficience intellectuelle.

Séquençage du génome via les plateformes nationales pour des préindications maladies rares et oncogénétique validées par la HAS.

Dépistage des porteurs (113 gènes, Tier 3) à proposer en préconception ou en grossesse pour les affections récessives et liées à l'X.

Dépistage prénatal non invasif de la T21 sur ADN fœtal libre circulant ; opportunité d'élargir à d'autres aneuploïdies (oct. 2024).

Exome fœtal en prénatal : en trio, après validation, avec conseil pré/post-test — pas en routine.

Limiter l'analyse au problème de santé initial ; cadre de consentement et de restitution du séquençage génome.

Recommandations françaises : panel de 13 gènes d'utilité clinique validée (BRCA1/2, PALB2, TP53, CDH1, PTEN, RAD51C/D, gènes MMR, EPCAM).

Critères ACMG/AMP spécifiés par gène pour BRCA1/BRCA2 (panel d'experts ClinGen ENIGMA, forces de preuve calibrées).

Référence internationale : critères de test génétique et de prise en charge des prédispositions héréditaires aux cancers.

Base de référence française (frog-db.fr) : classification harmonisée des variants des gènes de prédisposition, validée par les groupes d'experts du GGC.

Surveillance et chirurgie de réduction du risque chez les porteurs BRCA1/2 (ex. annexectomie 35-40 ans pour BRCA1, 40-45 ans pour BRCA2).

Recommandations françaises de détection précoce (sein, annexes) et de réduction du risque, intégrant la radiosensibilité des porteuses.

Identification des porteurs de variants TP53 germinaux et surveillance multimodale (incluant IRM corps entier).

Guidelines européennes (3e éd. « Mallorca ») : surveillance coloscopique et prise en charge selon le gène MMR et le sexe.

Gastrectomie totale prophylactique recommandée chez les porteurs CDH1 ; surveillance endoscopique en centre expert comme alternative.

Les gènes de prédisposition au cancer (BRCA1/2, MMR, TP53, APC…) constituent une part majeure de la liste à rapporter en données secondaires d'un exome/génome.