Identification of a Functional CYP2C8 Variant Allele that Alters Splicing, Reduces Protein Expression, and Increases Drug Exposure.

Nouvel allèle CYP2C8*19 (rs2071426) créant un site donneur d'épissage intronique → réduction de l'expression protéique et de l'activité enzymatique, augmentation de l'exposition médicamenteuse

Cette étude explore les déterminants génétiques de la pharmacocinétique des substrats du CYP2C8 (répaglinide, gemfibrozil) chez des volontaires sains. Les données de séquençage révèlent un nouvel allèle fonctionnel, CYP2C819 (rs2071426), prédit pour créer un site donneur d'épissage intronique. Dans des foies humains, cet allèle est associé à une réduction spécifique de l'expression de l'ARNm et de la protéine CYP2C8 et à une baisse d'activité. Les porteurs CYP2C8*19/19 ont une AUC du répaglinide 45 % plus élevée que les 1/1, et l'effet inhibiteur du gemfibrozil y est atténué ; une GWAS confirme par ailleurs le rôle de SLCO1B1 c.521T>C.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Découverte solide d'un nouvel allèle fonctionnel du CYP2C8, avec un impact pharmacocinétique net et une démonstration mécanistique (épissage, foie humain, cinétique). Ce n'est pas encore dans les recommandations CPIC — il ne faut pas surinterpréter son statut réglementaire — mais c'est exactement le type de signal précoce que la veille doit capter et porter à l'attention des sociétés savantes en amont d'une éventuelle intégration.

Analyse par Dr Thibaut Benquey