Scaled Multidimensional Assays of Variant Effect Identify Sequence-Function Relationships in Hypertrophic Cardiomyopathy.

Cartographie multidimensionnelle des effets de variants (MAVE) de MYBPC3 : édition de base par saturation au locus natif, essai d'épissage par séquençage ARN long-read et phénotypage dans des cardiomyocytes dérivés d'iPSC

Les auteurs ont développé une stratégie de cartographie multidimensionnelle à grande échelle pour évaluer l'impact fonctionnel des variants d'un domaine critique de MYBPC3, gène majeur de la cardiomyopathie hypertrophique où de nombreux variants restent de signification incertaine. L'approche combine l'édition de base par saturation au locus natif, un essai d'épissage par séquençage ARN long-read et des mesures de phénotypes pertinents pour la cardiomyopathie hypertrophique (abondance de la cMyBP-C, signalisation hypertrophique, fonction du protéasome) dans des cardiomyocytes dérivés d'iPSC humaines. L'essai d'épissage massivement parallèle a identifié de nouveaux variants perturbant l'épissage, et l'intégration des essais a montré que la diminution de l'abondance de cMyBP-C est un moteur clé du phénotype. Des estimations bayésiennes de l'effet des variants permettent la reclassification de variants cliniques.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Une démonstration élégante de MAVE multidimensionnel appliqué à un gène cardiologique à fort enjeu clinique, dans le type cellulaire pertinent (cardiomyocytes iPSC). L'apport diagnostique direct est la reclassification de VUS, mais il reste ici à l'échelle d'un domaine protéique et non du gène entier. L'ancrage sur des phénotypes cellulaires réels et le recours au séquençage ARN long-read pour l'épissage renforcent la crédibilité fonctionnelle ; le transfert vers l'interprétation clinique routinière demandera une intégration ACMG formalisée.

Analyse par Dr Thibaut Benquey