Rare bi-allelic loss-of-function variants in the LRRK2 kinase cause interstitial lung disease

Variants LOF bialléliques de LRRK2 → absence de protéine LRRK2 → déficit de phosphorylation de Rab10 → dysfonction des pneumocytes de type II → défaut d'homéostasie du surfactant → fibrose pulmonaire

Des variants bialléliques de perte de fonction dans LRRK2 causent une forme mendélienne de pneumopathie interstitielle chez deux frères porteurs d'un variant nonsense homozygote. Les analyses cliniques, histopathologiques et biomarqueurs montrent l'absence de protéine LRRK2, une réduction de la phosphorylation de Rab10, une dysfonction des pneumocytes de type II et un défaut d'homéostasie du surfactant. Des cas bialléliques additionnels ont été identifiés dans des cohortes ILD, en contraste frappant avec les variants hétérozygotes de gain de fonction de LRRK2 qui causent la maladie de Parkinson.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

La dualité LRRK2 est fascinante : hétérozygote gain de fonction → maladie de Parkinson ; biallélique perte de fonction → fibrose pulmonaire. Ce contraste allèle-spécifique illustre parfaitement le paradigme de la génétique inverse et soulève des questions importantes sur les effets potentiels des inhibiteurs de LRRK2 (en développement pour Parkinson) chez les porteurs de variants récessifs. Preprint à suivre pour confirmation en journal.

Impact clinique : 2/3 · Solidité de l'évidence : 2/3 · Nouveauté : 2/2 · Effectif : 0/1 · Qualité du journal : 0/1 · Preprint : -1 → Total : 5/10