Landscape of parental postzygotic mutations across >11,000 rare disease trios.

Mutations postzygotiques parentales précoces à faible fraction allélique, transmises de façon constitutive

Les mutations postzygotiques (PZM) parentales précoces, survenant après la fécondation, échappent systématiquement au séquençage de trios car leur fraction allélique sous-hétérozygote empêche l'appel chez le parent tout en disqualifiant le variant comme de novo chez l'enfant. Les auteurs développent une approche bio-informatique appliquée à 12 015 trios du projet 100,000 Genomes et identifient 1 015 PZM autosomiques précoces à haute confiance. Ces variants présentent une fraction allélique médiane d'environ 5 % dans le sang parental, sans biais d'âge ni de sexe, et un spectre mutationnel distinct des mutations de novo. Des variants de DYNC1H1 et WT1 à possible pertinence clinique, manqués par les pipelines de routine, sont mis en évidence.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Un travail méthodologiquement rigoureux qui comble un angle mort du WGS de trios : ces PZM parentales ont des conséquences directes pour le conseil génétique (risque de récurrence) et pour le rendement diagnostique. Le fait que des variants cliniquement pertinents (DYNC1H1, WT1) soient récupérés justifie d'intégrer cette analyse aux pipelines. L'enjeu est bien l'exploitation fine des données déjà générées.

Analyse par Dr Thibaut Benquey