Genotype-Phenotype Relationships in Phenylalanine Hydroxylase Deficiency: Functional Annotation-Enhanced Analysis of 23,427 Individuals.

Annotation fonctionnelle des variants de PAH (VEP, SpliceAI) corrélée au phénotype métabolique

Sur 23 427 individus porteurs de deux allèles PAH avec phénotype métabolique, les auteurs enrichissent l'analyse génotype-phénotype par une annotation fonctionnelle (VEP, SpliceAI) classant les variants en perte de fonction, incertitude d'épissage ou faux-sens. La classe fonctionnelle du génotype est fortement liée au phénotype, les génotypes 0/0 étant majoritairement des PCU classiques. Des modèles ordinaux et multinomiaux atteignent une exactitude de 0,79 à 0,84 pour prédire le phénotype, y compris sur des génotypes non vus. L'annotation des conséquences fonctionnelles améliore la portabilité de la prédiction génotypique.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Une grande cohorte qui confirme et raffine la prédictibilité génotype-phénotype de la PCU, avec une valeur pratique pour le conseil et l'anticipation de la sévérité. L'apport clé est l'ancrage fonctionnel (épissage inclus) plutôt qu'une simple table allèle-phénotype. La performance moindre sur les formes intermédiaires (mPKU) rappelle leurs limites intrinsèques.

Analyse par Dr Thibaut Benquey