Multiomic approaches identify a rare CCG repeat expansion in BCLAF3 in neurodevelopmental disorders.

Expansion de répétitions CCG hyperméthylée dans le 5'UTR de BCLAF3 (Xp22), constituant un site fragile jusqu'ici non caractérisé (FRAXG) ; bascule de la chromatine environnante d'euchromatine ouverte vers hétérochromatine fermée et répression de l'expression ARN et protéique de BCLAF3.

Les auteurs décrivent une expansion de répétitions CCG hyperméthylée en Xp22, dans le 5'UTR de BCLAF3, chez des garçons présentant un TND. À partir de fibroblastes et de modèles neuronaux dérivés d'une famille, ils montrent une répression de l'ARN et de la protéine BCLAF3 et établissent que l'expansion constitue un site fragile jusqu'ici non caractérisé (FRAXG), qui fait basculer la chromatine environnante d'euchromatine ouverte vers hétérochromatine fermée. Le criblage de 12 375 puces de méthylation et de 15 963 génomes short-read de probands avec présentation neurodéveloppementale a permis d'identifier trois hommes supplémentaires non apparentés et un cousin apparenté, avec validation long-read (n = 2) ou prédiction short-read (n = 2). Le long-read chez trois mères porteuses montre une inactivation de l'X biaisée contre l'allèle expansé, et les expansions sont absentes des populations contrôles en long-read. Dans la UK Biobank, l'expansion apparaît environ 20 fois plus rare que celle de FMR1.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Un travail multiomique convaincant : modèles cellulaires, validation long-read, criblage à grande échelle et données de population convergent vers une nouvelle étiologie liée à l'X. La leçon opérationnelle est que ce type de locus échappe à l'analyse standard — c'est la méthylation et le long-read qui font le diagnostic, pas l'annotation de variants. Le nombre de cas reste faible et le spectre phénotypique n'est pas délimité : à considérer comme un locus candidat solide plutôt que comme un test de routine immédiat.

Analyse par Dr Thibaut Benquey