Variants leading to ELAVL2 haploinsufficiency cause a neurodevelopmental disorder with prominent cognitive, behavioral, and neurological features.

L'haploinsuffisance d'ELAVL2, qui code une protéine de liaison à l'ARN, perturbe la régulation post-transcriptionnelle de l'expression génique dans le neurone.

Les protéines de liaison à l'ARN régulent l'expression génique et plusieurs d'entre elles sont impliquées dans la fonction cérébrale et le comportement. Les auteurs rapportent 16 individus porteurs de variants hétérozygotes de novo d'ELAVL2, gène jamais relié jusqu'ici à une maladie mendélienne, dont 13 identifiés via GeneMatcher : deux variants structuraux, cinq non-sens et six faux-sens, en faveur d'une haploinsuffisance comme mécanisme principal. Le tableau associe retard de développement, déficience intellectuelle, trouble du spectre de l'autisme, crises épileptiques, troubles du sommeil, particularités du traitement sensoriel, instabilité émotionnelle et difficultés de socialisation ; trois variants supplémentaires, chacun déjà rapporté dans une grande étude de cohorte différente, ont été repris pour les analyses complémentaires. Les variants communs d'ELAVL2 sont par ailleurs significativement associés en population générale à l'intelligence, au développement moteur, aux traits liés au sommeil et à la sociabilité, et des modèles perte de fonction chez la drosophile apportent un argument indépendant en faveur d'un rôle conservé dans le comportement de type convulsif, le traitement sensoriel et le sommeil. Les études moléculaires confirment que certains faux-sens sont délétères et abaissent le niveau protéique.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le dossier est complet — variants de novo, réplication par matchmaking, argument populationnel, modèle animal, preuve moléculaire — et c'est ce cumul, plus que le nombre de patients, qui emporte la conviction. En pratique ELAVL2 est déjà couvert par tout exome : ce qui change n'est pas la détection mais l'annotation, un variant tronquant de novo chez un enfant avec TND, autisme et troubles du sommeil devenant interprétable. La réserve porte sur les faux-sens, dont seule une partie a été testée fonctionnellement — les autres resteront des VUS tant qu'un test à plus haut débit ne sera pas disponible.

Analyse par Dr Thibaut Benquey