Novel deep intronic variant in CLCN1 causing autosomal recessive myotonia congenita.

Variant intronique profond de CLCN1 activant un site donneur d'épissage cryptique, avec inclusion d'un exon cryptique hors cadre et dégradation partielle par NMD : perte de fonction du canal chlorure ClC-1.

La myotonie congénitale est une canalopathie musculaire liée aux variants pathogènes de CLCN1, qui code le canal chlorure ClC-1. Les auteurs rapportent deux sœurs présentant un tableau compatible avec une myotonie congénitale récessive et porteuses de variants hétérozygotes composites de CLCN1 identifiés par séquençage de génome short-read : un variant faux-sens pathogène d'origine paternelle, c.871G>A (p.Glu291Lys), et un variant intronique profond inédit d'origine maternelle, c.697-620T>G. Le RNA-seq réalisé sur biopsie musculaire a montré que le variant intronique profond active un site donneur d'épissage cryptique, avec inclusion d'un exon cryptique hors cadre, de multiples jonctions d'épissage aberrantes et une dégradation partielle par NMD. L'analyse d'expression allèle-spécifique retrouvait un déséquilibre 70:30 en faveur de l'allèle paternel, cohérent avec la dégradation du transcrit maternel, confirmant la pathogénicité probable de c.697-620T>G comme variant perte de fonction.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le scénario est celui qu'on rencontre régulièrement dans les canalopathies : un seul variant faux-sens retrouvé face à un phénotype clairement récessif, situation où il faut résister à la tentation de conclure à une forme dominante atypique et aller chercher le second allèle en profondeur intronique. Ce que l'article démontre surtout, c'est que le génome short-read voyait déjà le variant, mais que seul le RNA-seq sur le tissu pertinent, ici le muscle, a permis de l'interpréter — l'expression allèle-spécifique apportant l'argument quantitatif qui manque souvent aux données d'épissage. Prudence toutefois : une seule famille, deux sœurs, et un accès à la biopsie musculaire qui reste peu réaliste hors filière neuromusculaire.

Analyse par Dr Thibaut Benquey