Monoallelic loss-of-function variants in ZNF536 are associated with a neurodevelopmental disorder with prominent behavioral features

ZNF536

Haploinsuffisance de ZNF536, facteur de transcription répresseur à doigts de zinc C2H2, régulateur du développement cortical sensible au dosage

Une collaboration internationale a réuni 21 individus porteurs de 18 variants hétérozygotes rares altérant la protéine dans ZNF536, dont 15 sur 18 sont des variants perte de fonction prédits. Parmi les 17 familles disposant de données de transmission, 12 variants sont survenus de novo et 5 étaient hérités d'un parent mosaïque ou peu atteint. Le tableau clinique associe retard de développement, trouble du spectre de l'autisme, déficience intellectuelle, hyperactivité, agressivité, anxiété et hyperphagie, avec épilepsie et troubles du sommeil fréquents. Un modèle murin knock-in Zfp536 p.Gln169Ter est létal à l'état homozygote ; les hétérozygotes présentent des comportements de type autistique, une anxiété accrue et une mémoire de reconnaissance altérée, avec réduction de la taille et de l'épaisseur corticales et de la densité neuronale des couches profondes sur cerveau embryonnaire. La pathogénicité des variants faux-sens reste à établir.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le schéma est celui d'un princeps abouti : cohorte de 21 cas, excès de variants de novo, et modèle murin concordant avec un knock-out déjà publié. ZNF536 est déjà couvert par tout exome ou génome, l'enjeu est donc l'annotation et non l'accès à la cible : un variant tronquant de novo dans ce gène devient interprétable devant un TND avec dysrégulation comportementale. La réserve porte sur les faux-sens, dont la pathogénicité n'est pas tranchée — prudence avant de conclure sur un faux-sens isolé.

Analyse par Dr Thibaut Benquey