Androgens mediate sexual dimorphism in Pilarowski-Bjornsson syndrome

CHD1

Modulation androgénique de la pénétrance des variants faux-sens de CHD1, avec effet protecteur masculin

Les auteurs décrivent la plus grande cohorte de syndrome de Pilarowski-Bjornsson à ce jour et montrent que les deux sexes peuvent présenter les traits de l'affection, avec une surreprésentation masculine, alors que l'entité avait initialement été décrite chez des filles. Un modèle murin porteur d'un variant faux-sens dérivé de l'humain, Chd1 R616Q hétérozygote, présente un phénotype restreint aux femelles associant déficit de croissance, anxiété et hypotonie. L'orchidectomie démasque le déficit de croissance chez les mâles mutants, tandis que la testostérone corrige le phénotype chez les femelles, impliquant directement les androgènes. Dans gnomAD et la UK Biobank, les variants faux-sens rares de CHD1 sont surreprésentés chez les hommes, ce qui va dans le sens d'un effet protecteur masculin. Les auteurs identifient 33 autres gènes autosomiques fortement contraints présentant la même surreprésentation masculine des faux-sens.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Une pénétrance dépendante du sexe démontrée expérimentalement par castration et supplémentation en testostérone, cela sort du registre de la simple association et c'est rare. La conséquence pratique est immédiate en conseil génétique : un variant faux-sens de CHD1 hérité d'un père asymptomatique ne peut plus être écarté sur ce seul argument. La liste des 33 gènes contraints à surreprésentation masculine mérite d'être gardée sous la main, car elle suggère que ce biais est bien plus général que ce que laissent voir les arbres généalogiques.

Analyse par Dr Thibaut Benquey