Comprehensive evidence for the pathogenicity of the BRCA2 c.7847C>T (p.Ser2616Phe) variant in Japanese hereditary breast and ovarian cancer.

Reclassification du variant VUS BRCA2 c.7847C>T (p.Ser2616Phe) — spécifique à la population japonaise — en pathogène par cosegregation quantitative, trois essais fonctionnels (MANO, HDR, SGE) et un cas d'anémie de Fanconi

Un variant BRCA2 longtemps resté de signification incertaine (c.7847C>T ; p.Ser2616Phe), spécifique à la population japonaise, a été reclassifié « pathogène » grâce à une étude nationale portant sur 44 porteurs issus de 35 familles distinctes. La cosegregation quantitative a produit un rapport de vraisemblance combiné de ≈60 (PP1_Strong), appuyée par trois essais fonctionnels robustes — MANO, HDR et saturation genome editing (PS3) — et un cas d'anémie de Fanconi (PM3_Moderate). Cette reclassification est cruciale car BRCA1/2 sert de diagnostic compagnon pour l'accès aux inhibiteurs de PARP au Japon.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Cette étude illustre parfaitement la puissance d'une approche collaborative nationale pour reclasser un VUS difficile. Le variant c.7847C>T est rare dans gnomAD global (6,20×10⁻⁷) mais présent à 1,06×10⁻⁴ dans la base japonaise ToMMo — un variant fondateur populationnel. La convergence cosegregation + SGE + HDR réunit le niveau d'évidence requis par le ClinGen ENIGMA VCEP. Un modèle à reproduire pour d'autres variants fondateurs dans les populations sous-représentées.

Impact clinique : 3/3 · Solidité de l'évidence : 2/3 · Nouveauté : 2/2 · Effectif : 0/1 · Qualité du journal : 1/1 → Total : 8/10