Reclassification of ATM Missense Variants of Uncertain Significance by Integrating Results from Systematic Functional Assays into an ACMG Points-Based Framework

ATM (88 VUS missense domaine FATKIN, reclassification)

Étude fonctionnelle phospho-flow pKAP1 (100 % spécificité, 97 % sensibilité) calibré sur 48 contrôles P/LP/bénins → caractérisation de 88 VUS ATM → intégration dans le classification ACMG → reclassification de 90 % des VUS

Développement et application d'un étude fonctionnelle (phospho-flow pKAP1) pour caractériser 88 VUS missense d'ATM dans le domaine FATKIN. L'assay atteint 100 % de spécificité et 97 % de sensibilité calibré sur 48 contrôles pathogènes/bénins. Sur les 88 VUS, 79 (90 %) ont été reclassés en pathogène/probablement pathogène ou bénin/probablement bénin par intégration des résultats fonctionnels dans le classification ACMG. La validation clinique sur une cohorte de 1 134 patientes avec cancer du sein confirme la distinction entre variants neutres et délétères.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Cette étude représente une avancée majeure pour ATM, gène de pénétrance modérée souvent difficile à classifier. La reclassification de 90 % des VUS missense réduit considérablement l'incertitude diagnostique. Cliniquement, cela impacte directement les recommandations de surveillance mammaire intensifiée (IRM annuelle) et l'éligibilité aux PARP inhibiteurs. À intégrer dans les processus de classification institutionnels ATM.

reclassification de VUS actionnables +3 ; validation clinique n=1 134 +2 ; impact clinique direct (surveillance, PARP-i) +2 ; assay fonctionnel robuste +1 ; Clin Cancer Res +1