A scalable platform for exon-skipping antisense oligonucleotide therapy development for inborn genetic diseases

Prédiction in silico à haut débit de la dispensabilité des exons et conception automatisée d'oligonucléotides antisens induisant le saut de l'exon porteur du variant, illustrée par la préservation de la fonction protéique après saut d'un exon dispensable de SOX5.

Les oligonucléotides antisens peuvent induire le saut d'exons « dispensables » porteurs d'un variant pathogène pour restaurer la quantité et la fonction de la protéine, mais cette stratégie n'a été étudiée que pour un petit nombre de gènes. Les auteurs ont développé un outil in silico à haut débit évaluant la dispensabilité des exons et concevant les séquences d'oligonucléotides correspondantes, ses paramètres ayant été optimisés sur des exons dispensables et des exons en phase indispensables déjà connus. Sur 72 644 exons de 5 057 gènes de maladie, ils identifient des milliers de nouvelles cibles potentielles (3,4 % des exons avec les filtres les plus stricts, 24,5 % avec des filtres plus permissifs), qui rassemblent 0,97 % à 15,6 % des variants pathogènes répertoriés dans les grandes bases de données. Les prédictions et les séquences optimisées sont mises à disposition dans la base HAWK-EYE, accessible en ligne en libre accès. Une partie des séquences a été validée expérimentalement, le saut d'un exon dispensable de SOX5 préservant la fonction protéique dans des essais in vitro et in vivo.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'apport concret est de transformer une question posée au cas par cas, « ce variant est-il accessible à un saut d'exon ? », en une simple consultation de base de données, ce qui sert au moment de discuter un programme n-of-1 avec une famille. Il faut garder la mesure : la dispensabilité prédite in silico n'est pas une dispensabilité démontrée, la validation fonctionnelle ne porte que sur SOX5, et le passage de la cible théorique à l'oligonucléotide administrable reste le vrai goulot d'étranglement. Il s'agit par ailleurs d'un preprint, non relu par les pairs à ce stade.

Analyse par Dr Thibaut Benquey