PGViS: Personal Genome Variant interpretation Score for lung cancer genomes.

Agrégation en un score individuel de trois signaux au niveau du variant : perturbation prédite des sites de fixation des facteurs de transcription et des sites d'épissage par un modèle de fondation de l'ADN, décalage de fréquence de l'allèle alternatif entre cancer et référence, et terme d'interaction régulatrice dérivé des rapports de fréquences alléliques.

Le risque héréditaire de cancer du poumon relève de variants germinaux codants et non codants, mais la composante non codante fonctionnelle reste largement non caractérisée, les études d'association pangénomique et les scores polygéniques identifiant des variants marqueurs plutôt que causaux. PGViS est un cadre statistique qui quantifie le risque régulateur germinal non codant individuel dans le cancer bronchique non à petites cellules, en intégrant trois signaux : la perturbation prédite par DNABERT des sites de fixation des facteurs de transcription et des sites d'épissage, le décalage de fréquence de l'allèle alternatif entre cancer et référence, et un terme d'interaction régulatrice dérivé des rapports de fréquences alléliques ; chaque signal est pondéré par la prévalence dans la cohorte, puis agrégé en un score unique apparié sur l'ascendance et normalisé sur la référence. Appliqué au séquençage de génome germinal de 1 102 patients TCGA et CPTAC, avec les 2 504 individus du projet 1000 Genomes comme référence de population, PGViS sépare les adénocarcinomes et les carcinomes épidermoïdes des témoins en ascendance européenne, et les adénocarcinomes en ascendance est-asiatique. Les gènes des locus contributeurs sont enrichis en voies PI3K-Akt, Wnt, réponse aux dommages de l'ADN et transition épithélio-mésenchymateuse, et l'analyse stratifiée sur le tabagisme concentre ce signal sur les voies canoniques du cancer bronchique non à petites cellules.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le cadre est ingénieux, mais la construction expérimentale interdit d'en tirer une conclusion de risque : TCGA et CPTAC sont des séries de tumeurs et non des cohortes de sujets à risque, et les individus de 1000 Genomes ne sont appariés ni sur l'âge ni sur le tabagisme, principal déterminant du cancer bronchique. Séparer des cas de témoins n'est pas prédire un risque individuel, et aucune calibration en risque absolu ni performance discriminante chiffrée n'est rapportée dans ce preprint. À classer comme une preuve de concept sur l'exploitation des modèles de fondation de l'ADN dans le non-codant germinal, sans usage en oncogénétique aujourd'hui.

Analyse par Dr Thibaut Benquey