Cell-type-resolved somatic variant discovery from bulk long-read sequencing

Assignation des lectures long-read natives à des types cellulaires via leurs signatures de méthylation, permettant un appel de variants somatiques résolu par type cellulaire à partir de tissu global.

Les mutations somatiques surviennent tout au long de la vie et leurs conséquences dépendent de la population cellulaire dans laquelle elles apparaissent : les études pangénomiques mesurent le tissu global, tandis que les approches unicellulaires résolvent l'identité cellulaire mais détectent mal les allèles complexes. SniffCell exploite la méthylation portée nativement par les long-read pour assigner les molécules porteuses d'un variant somatique à des types cellulaires identifiables par leur profil de méthylation, à partir de signatures construites sur huit tissus. Sur des cellules mononucléées du sang périphérique et sur des jeux de référence cérébraux, l'outil retrouve l'identité de fractions cellulaires triées et valide ses assignations sur des fractions purifiées immunitaires, neuronales et oligodendrocytaires. Dans le sang, il retrouve des réarrangements de récepteurs d'antigènes restreints à une lignée et localise une expansion somatique de répétition en tandem dans les lymphocytes T ; dans le cortex frontal, il identifie des expansions récurrentes spécifiques des neurones, notamment dans FGF14, LRRC7 et SH3RF3. Sur trois cohortes cérébrales totalisant 172 donneurs, les expansions associées aux neurones étaient enrichies en motifs riches en GAA.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'idée est élégante : se servir de la méthylation portée nativement par la lecture comme d'un marqueur d'identité cellulaire, et récupérer ainsi une résolution par type cellulaire sans trier les cellules ni passer par de l'unicellulaire. Sur le mosaïcisme somatique cérébral, angle mort du diagnostic où l'on cherche des variants absents du sang, c'est une façon potentielle d'exploiter des tissus déjà séquencés. Il s'agit d'un preprint medRxiv non relu par les pairs, et la démonstration porte sur des cohortes de recherche : rien n'indique un usage diagnostique à ce stade.

Analyse par Dr Thibaut Benquey