Interpreting human genetic variation at atomic resolution.

Génomique structurale computationnelle : modèles des produits de gènes et de leur organisation en complexes biomoléculaires, associant séquences, motifs, domaines, structures moléculaires, simulations de dynamique moléculaire, annotations multi-omiques et outils d'intelligence artificielle

L'essor du séquençage clinique et des grandes initiatives génomiques nationales et internationales a transformé la médecine génomique, mais l'interprétation de nombreux variants reste limitée. Depuis vingt ans, la génomique structurale computationnelle (CSG) s'est imposée comme une approche complémentaire, qui passe de l'annotation génétique statique à une interprétation dynamique et mécanistique en s'appuyant sur des modèles des produits de gènes et de leur organisation au sein de complexes biomoléculaires de protéines, d'ADN, d'ARN et de petites molécules. Dans cette Perspective, les auteurs soulignent comment la CSG a permis de comprendre de façon complète et mécanistique la fonction des variants interindividuels, en intégrant séquences, motifs, domaines, structures moléculaires, simulations de dynamique moléculaire, annotations multi-omiques et outils fondés sur l'intelligence artificielle. Ces technologies permettent de prédire les effets des variants à résolution atomique et de les classer simultanément selon leurs mécanismes de dysfonctionnement.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Passer d'une annotation statique à un mécanisme de dysfonctionnement répond à une limite réelle, que les auteurs posent d'emblée : l'interprétation de nombreux variants reste limitée malgré le séquençage clinique à grande échelle. C'est toutefois une Perspective : le résumé ne décrit ni recherche documentée de la littérature, ni nombre d'études, ni performance chiffrée d'un outil, ni validation sur données de patients. Prédire un effet à résolution atomique ne dit pas encore quel niveau de preuve ACMG/AMP en tirer, et c'est cette conversion qui déterminera l'usage en laboratoire.

Analyse par Dr Thibaut Benquey