MitImpact 4: a genome-wide resource for the interpretation of coding and non-coding mitochondrial DNA variants

Base d'annotation des 49 704 SNV possibles de l'ADN mitochondrial : prédicteurs faux-sens, prédicteurs spécifiques des ARNt et ARNr, probabilités a posteriori de pathogénicité

MitImpact 4 couvre désormais les 49 704 variants nucléotidiques simples possibles du génome mitochondrial, et plus seulement ceux des 13 gènes codant des protéines. Chaque variant est annoté pour sa conséquence fonctionnelle, sa conservation phylogénétique, la contrainte mutationnelle locale et sa fréquence dans gnomAD, HelixMTdb et ToMMo. Les variants faux-sens reçoivent APOGEE 2 et de nouveaux prédicteurs (AlphaMissense, ESM1b, VARITY, LIST-S2) ; les variants d'ARNt et d'ARNr reçoivent nAPOGEE, modèle spécifique de l'ARN développé par les auteurs, aux côtés de MitoTIP et PON-mt-tRNA. Pour les deux classes, les scores sont accompagnés de probabilités a posteriori de pathogénicité utilisables dans le cadre ACMG/AMP de l'ADN mitochondrial. Les annotations cliniques de ClinVar et MITOMAP, dont les classifications des panels d'experts ClinGen, sont intégrées à une interface qui annote aussi les fichiers VCF soumis.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Les gènes d'ARNt et d'ARNr portent une part disproportionnée des allèles pathogènes connus et restaient un angle mort de l'interprétation : disposer de probabilités a posteriori directement mobilisables pour les critères ACMG/AMP mitochondriaux est un gain concret pour les variants mitochondriaux détectés sur génome. L'abstract ne donne en revanche aucune métrique de performance de nAPOGEE ni de calibration de ces probabilités, à vérifier avant d'en faire un argument de classement.

Analyse par Dr Thibaut Benquey