Structural variant discovery and diagnostic impact in rare diseases from short-read and long-read sequencing

Comparaison du rendement diagnostique des variants structuraux entre génome short-read et long-read

Sur 1 462 familles (3 450 individus) des programmes Broad CMG et GREGoR, le génome short-read avec détection sensible des variants structuraux résout 5,4% des cas (79/1 462), dont 80% indétectables par cytogénétique standard. Pour 96 familles, un génome long-read avec profilage de méthylation et transcriptomique long-read est ajouté : il génère plus de 25 000 variants structuraux par génome (63% non vus en short-read) mais n'apporte qu'un seul diagnostic supplémentaire (SNV mosaïque de novo dans CASK), soit un rendement additionnel de 1,04%. Aucun diagnostic n'est apporté par la transcriptomique long-read ni les épisignatures. Une revue systématique confirme que la plupart des diagnostics rapportés en long-read étaient détectables en short-read.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Ce preprint apporte un contrepoint salutaire à l'enthousiasme pour le long-read : dans une cohorte bien pré-criblée, le gain diagnostique additionnel du long-read n'est que de 1%, l'essentiel étant déjà capté par un short-read couplé à une détection sensible des SV. Le message n'est pas que le long-read est inutile, mais que son apport dépend crucialement de l'annotation des régions répétées et non-codantes, encore balbutiante. Une lecture lucide à opposer aux estimations trop optimistes, en gardant à l'esprit le statut de preprint non encore revu par les pairs.