Whole-genome sequencing implicates rare, low-frequency and structural non-coding variation at the SCN5A locus in Brugada syndrome

Variants non-codants rares et structuraux au locus SCN5A altérant des éléments cis-régulateurs cardiaques

Par WGS de 752 cas de syndrome de Brugada (BrS) d'ascendance européenne et 1 827 témoins, les auteurs explorent la variation non-codante rare au locus SCN5A. Des tests d'agrégation par fenêtres glissantes et par éléments cis-régulateurs impliquent trois CRE conservés, dont un enhancer de 178 pb dans l'intron 17 de SCN5A, répliqué dans une cohorte indépendante. Un variant de faible fréquence dans un CRE de l'intron 1, significatif après Bonferroni et enrichi cinq fois chez les cas, est associé à une conduction cardiaque ralentie dans la UK Biobank. Des analyses structurales identifient une délétion de 10,5 kb en amont de SCN5A réduisant le courant sodique en modèle hiPSC-CM, ainsi qu'une insertion de rétrotransposon enrichie chez les cas.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Un preprint ambitieux qui étend l'architecture génétique du BrS au-delà du codant, avec validation fonctionnelle hiPSC-CM et réplication, de quoi expliquer une part du signal GWAS résiduel. En attente de peer-review, mais l'approche WGS ciblée sur un locus clé est méthodologiquement exemplaire. L'impact diagnostique dépendra de l'intégration de ces régions régulatrices dans l'interprétation de routine.

Analyse par Dr Thibaut Benquey