Biallelic pathogenic variants in EXOSC3 mediate renal thrombotic microangiopathy of the kidney.

Variants rares bialléliques d'EXOSC3, composant de l'exosome à ARN ; chez la souris knock-out conditionnel corps entier inductible au tamoxifène (Exosc3), arrêt du cycle cellulaire et apoptose touchant les cellules en division active (moelle osseuse, gros intestin), sans atteinte rénale identifiée dans ce délai.

Les auteurs ont recensé 34 enfants européens porteurs de variants rares d'EXOSC3 responsables d'une hypoplasie pontocérébelleuse de type 1b et ont repris leur histoire clinique à la recherche de signes de microangiopathie thrombotique. Treize cas de microangiopathie thrombotique associée à EXOSC3 ont été identifiés (huit garçons, cinq filles), avec une incidence estimée au Royaume-Uni à 0,004 par million et par an. Trois enfants ont reçu de l'éculizumab au long cours : un n'a pas répondu et deux ont rechuté sous traitement. Le modèle murin knock-out conditionnel inductible montre un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose des cellules en division active, avec un décès en huit jours médians et aucune atteinte rénale décelée dans ce délai. Les auteurs concluent qu'il s'agit d'une microangiopathie thrombotique sévère, précoce et résistante à l'inhibition du C5.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Message clinique direct et actionnable : devant une microangiopathie thrombotique pédiatrique résistante à l'éculizumab, surtout dans un contexte de maladie neurodéveloppementale, EXOSC3 doit être évoqué — cela évite de poursuivre une inhibition du complément inefficace. La série est rétrospective et le modèle murin, mourant en huit jours, ne reproduit pas l'atteinte rénale, si bien que la physiopathologie reste ouverte. Utile surtout comme signal de reconnaissance phénotypique pour les généticiens et les néphrologues pédiatres.

Analyse par Dr Thibaut Benquey