Individualized antisense oligonucleotides for SCN2A-related developmental epileptic encephalopathy.

Oligonucléotides antisens allèle-sélectifs ciblant des SNP introniques hétérozygotes, réduisant l'expression du transcrit SCN2A mutant — variants à gain de fonction ou à fonction mixte — tout en préservant la copie sauvage.

Deux études cliniques parallèles de type n = 1 ont été conduites chez deux garçons de 9 et 14 ans atteints d'une encéphalopathie développementale et épileptique liée à SCN2A. Des oligonucléotides antisens allèle-sélectifs, conçus pour cibler des SNP introniques hétérozygotes, ont été utilisés afin de diminuer l'expression du transcrit mutant en préservant la copie sauvage. Les deux patients ont présenté une réduction de la fréquence des crises (26 % et 90 %), une diminution des traitements concomitants et une amélioration des acquisitions neurodéveloppementales, sans événement indésirable grave lié au traitement. Dans une cohorte distincte de nourrissons diagnostiqués par WGS rapide, le phasage des haplotypes a identifié 16 % de patients porteurs de SNP compatibles avec cette stratégie.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Deux patients seulement, mais une démonstration de principe importante : l'oligonucléotide antisens allèle-sélectif permet de cibler un allèle à gain de fonction sans toucher à la copie sauvage, ce qui était le verrou conceptuel dans SCN2A. Le chiffre le plus parlant pour un laboratoire est le 16 % d'éligibilité obtenu par phasage d'haplotypes : cela transforme le rendu génomique en étape de sélection thérapeutique et impose de conserver l'information de phase. Les réponses sont très hétérogènes (26 % contre 90 %) et le suivi court — aucune conclusion d'efficacité généralisable à ce stade.

Analyse par Dr Thibaut Benquey