Further characterization of the BRSK2-associated neurodevelopmental disorder.

Variants hétérozygotes de BRSK2, codant la kinase cérébrale spécifique 2 ; perte de fonction partielle pour la majorité des faux-sens du domaine kinase testés chez la drosophile, avec possible gain de fonction pour trois variants.

Les auteurs ont rassemblé 52 cas porteurs de variants hétérozygotes de BRSK2 et de phénotypes neurodéveloppementaux variables, avec des symptômes neuropsychiatriques et comportementaux fréquents. Le spectre comprend 15 variants tronquants différents, sept variants d'épissage (potentiels), trois variants structuraux et 12 faux-sens, dont sept dans le domaine kinase ; les variants étaient de novo dans 19 cas et hérités dans 18. Chez la drosophile, le knockdown pan-neuronal de l'orthologue sff altère le comportement locomoteur et crée une susceptibilité aux crises, tandis que la surexpression du BRSK2 humain sauvage est toxique (létalité ou atteinte locomotrice). Six des sept faux-sens du domaine kinase et un variant du domaine KA1 n'affectaient pas ou peu la viabilité et la locomotion, en faveur d'une perte de fonction au moins partielle, alors que trois autres faux-sens évoquaient un possible gain de fonction.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Cinquante-deux cas et un test fonctionnel systématique chez la drosophile : c'est le type d'article qui rend un gène récemment décrit réellement interprétable lors de l'analyse d'un exome. Le point le plus utile pour un laboratoire est la lecture différenciée des faux-sens du domaine kinase, avec un signal de gain de fonction pour les variants les plus C-terminaux — argument fonctionnel exploitable dans une classification ACMG. Bémol notable : 18 cas hérités pour 19 de novo, ce qui suggère une pénétrance incomplète ou une expressivité très variable et impose la prudence dans le conseil génétique familial.

Analyse par Dr Thibaut Benquey