Position effect at the SOX3 locus by an interchromosomal insertion causes hereditary spastic paraplegia.

Insertion interchromosomique de 149 kb en Xq27.1, originaire de 4q24, provoquant un effet de position : recâblage de l'architecture 3D du TAD de SOX3, réduction de la capacité des éléments cis-régulateurs en amont à activer SOX3, dérégulation dépendante des sites de fixation de CTCF contenus dans l'insertion.

Le remodelage pathogène de l'architecture 3D du génome est de plus en plus reconnu comme cause de maladie génétique, mais reconnaître les effets cis-régulateurs d'un variant structural reste difficile. Dans une grande famille danoise atteinte de paraplégie spastique complexe récessive liée à l'X, les auteurs ont identifié la ségrégation d'une insertion interchromosomique de 149 kb en Xq27.1, originaire de 4q24. À partir d'iPSC dérivées de patients, ils combinent perturbation CRISPR, différenciation neurale, Hi-C et transcriptomique et mettent en évidence un recâblage 3D de SOX3 avec dérégulation transcriptionnelle de ses cibles dans les neurones dérivés d'iPSC. Les expériences montrent que les éléments cis-régulateurs en amont activent moins bien SOX3 et que la dérégulation observée dépend des sites de fixation de CTCF présents dans l'insertion.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Une démonstration mécanistique exemplaire : de la ségrégation familiale jusqu'à la preuve que ce sont les sites de fixation de CTCF portés par l'insertion qui dérèglent SOX3. C'est un rappel concret que le WGS seul ne suffit pas — une insertion interchromosomique de ce type peut être détectée sans pouvoir être interprétée, et il a fallu des iPSC, du Hi-C et du CRISPR pour la classer. Une seule famille : la valeur est méthodologique et conceptuelle plus que directement transposable en routine, mais le point chaud d'insertions de Xq27.1 mérite d'être connu.

Analyse par Dr Thibaut Benquey