Characterizing ARID1B-related disorders and variants of uncertain significance using DNA methylation.

Les variants perte de fonction d'ARID1B, sous-unité du complexe BAF de remodelage de la chromatine, produisent une signature de méthylation de l'ADN détectable sur sang total et exploitable pour le classement des variants.

Les variants d'ARID1B, sous-unité du complexe BAF, sont difficiles à classer en raison de la largeur du spectre phénotypique des troubles liés à ARID1B. Les auteurs ont profilé la méthylation de l'ADN sur sang total par puce Infinium EPIC chez 22 sujets porteurs de variants d'ARID1B et 240 sujets au développement typique. Une signature spécifique de 160 sites CpG (FDR < 0,05 ; Δβ > 5 %) a été identifiée chez six sujets atteints, validée chez deux autres, puis utilisée pour classer 14 sujets supplémentaires, notamment des variants faux-sens et en phase rarement rapportés ainsi que des variants tronquants des exons 1 et 3 déjà décrits chez des individus non atteints. La signature distingue les profils liés à ARID1B de ceux liés à SMARCA2, ARID1A et ATRX, mais pas de ceux liés à SMARCB1.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'épisignature répond à un problème quotidien, celui des variants faux-sens d'ARID1B, un des gènes les plus souvent impliqués dans les TND et déjà couvert par le WES et le WGS : le goulot d'étranglement est bien l'interprétation, pas la détection. Deux réserves cependant : la signature a été dérivée sur six patients seulement, et son incapacité à séparer ARID1B de SMARCB1 impose de garder l'analyse de séquence comme référence. En pratique, c'est un examen de seconde intention à demander devant un variant faux-sens ou un variant tronquant en 5' non concluant.

Analyse par Dr Thibaut Benquey