A deep intronic CPS1 variant causing pseudo-exon activation identified in an adult with molecularly unconfirmed urea cycle disorder.

Un variant intronique profond de CPS1 active un pseudo-exon de 121 pb, produisant un transcrit aberrant responsable d'un déficit partiel du cycle de l'urée.

Le diagnostic des déficits proximaux du cycle de l'urée reste difficile faute de marqueur biochimique spécifique, et certains patients ne présentent qu'un seul variant pathogène identifiable. Les auteurs rapportent un patient japonais adulte de forme tardive resté sans diagnostic moléculaire malgré une forte suspicion clinique : le séquençage de panel avait retrouvé un unique variant hétérozygote de CPS1, c.840G>C (p.Val278_Lys280del), hérité du père. L'analyse de l'ADNc sanguin a mis en évidence un transcrit aberrant contenant un pseudo-exon de 121 pb entre les exons 3 et 4, conduisant à identifier un variant intronique profond, c.381+178A>C, situé 15 pb en amont du site accepteur de ce pseudo-exon. Un test de minigène en cellules HEK293T a confirmé que ce variant induit l'inclusion du pseudo-exon, ce défaut d'épissage partiel pouvant expliquer le phénotype relativement modéré.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

C'est le scénario devenu classique du deuxième allèle manquant, et la démonstration est propre, de l'ADNc au minigène, sans raccourci bioinformatique. La leçon est méthodologique plus que génétique : devant un déficit du cycle de l'urée mono-allélique, l'analyse au niveau du transcrit doit être proposée avant de conclure, ce que le WGS seul ne résout pas si l'annotation intronique n'est pas interrogée. Reste un cas unique, sans réplication ni donnée de fréquence, donc un variant privé jusqu'à nouvel ordre.

Analyse par Dr Thibaut Benquey