Novel and Known DHX37 Variants in 46,XY DSD: Expanding the Genotypic and Phenotypic Spectrum.

Variants faux-sens hétérozygotes de DHX37, hélicase à ARN impliquée dans le développement testiculaire, répartis dans les domaines RecA1 et RecA2 et la région charnière proche du domaine HA2.

Les variants de DHX37 sont une cause reconnue d'anomalie du développement génital 46,XY, mais leur spectre reste incomplètement défini. Les auteurs ont revu rétrospectivement 108 patients de caryotype 46,XY explorés par séquençage d'exome en trio dans un centre entre janvier 2021 et décembre 2025, et analysé en détail six probands porteurs d'un variant de DHX37 sans autre variant pathogène ou probablement pathogène dans les gènes connus. Les phénotypes allaient de la dysgénésie gonadique complète à une hypotrophie testiculaire modérée avec gynécomastie, avec six variants faux-sens hétérozygotes répartis dans RecA1 (p.Arg334Trp), RecA2 (p.Val460Ala, p.Gly478Arg, p.Asp577Gly, p.Val652Ile) et la région charnière proche du domaine HA2 (p.Thr727Met). Selon les critères ACMG/AMP, seul p.Arg334Trp est classé pathogène, les cinq autres restant des VUS, et les auteurs précisent que les corrélations génotype-phénotype proposées demeurent spéculatives en l'absence de tests fonctionnels.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'apport réel est la confirmation supplémentaire de p.Arg334Trp et l'élargissement du catalogue de variants, pas une avancée d'interprétation : quatre variants nouveaux sur six repartent en VUS, ce qui laisse les familles sans réponse utilisable en conseil génétique. Sans essai fonctionnel, et avec une ségrégation peu informative dans une affection dont l'expression est limitée au sexe masculin, la modélisation structurale ne suffit pas à trancher. À classer parmi les données à agréger, en attendant une cohorte multicentrique avec caractérisation fonctionnelle.

Analyse par Dr Thibaut Benquey