A Bayesian framework for longitudinal EHR and genetic discovery.

Des signatures de maladie latentes, reconstruites à partir des diagnostics longitudinaux et du risque polygénique, séparent l'empreinte phénotypique des prédispositions monogéniques : LDLR, APOB et LPA sur le versant cardiovasculaire, TTN sur l'insuffisance cardiaque et les arythmies, BRCA2 sur le cancer du sein.

Chez les porteurs de prédispositions monogéniques, la pénétrance est encore pensée comme un risque cumulé à un âge donné, faute d'outils capables de suivre l'expression du génotype au fil de la vie. Ce travail présente ALADYNOULLI, un cadre bayésien qui reconstruit des signatures de maladie variant dans le temps à partir des diagnostics longitudinaux, de l'âge et de 36 scores polygéniques, appliqué à trois biobanques indépendantes — UK Biobank (427 239 participants), Mass General Brigham (48 069) et All of Us (208 263), soit plus de 683 000 individus et jusqu'à 52 ans de suivi. Les porteurs d'hypercholestérolémie familiale activent la signature cardiovasculaire dès avant leur premier événement coronarien (OR 1,63 ; p = 0,017), et les tests de charge en variants rares menés gène par gène sur 18 464 gènes rattachent LDLR, APOB et LPA à cette même signature, TTN à la signature insuffisance cardiaque et arythmies (p = 1×10⁻²¹), BRCA2 à la signature cancer du sein et PKD1 à la signature inflammatoire. Au sein d'une même catégorie diagnostique, le modèle sépare des sous-groupes de trajectoires nettement distincts (d de Cohen jusqu'à 4,25), et un GWAS conduit sur les signatures identifie 151 loci significatifs dont 23 loci cardiovasculaires absents du GWAS mono-trait correspondant. Les auteurs précisent que le premier code diagnostique enregistré sert de substitut à la date réelle de diagnostic, ce qui peut faire passer des cas prévalents pour incidents.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Ce qui compte ici n'est pas la performance prédictive mais un déplacement conceptuel : la pénétrance devient observable comme une trajectoire et non plus comme un risque cumulé, et le fait que les porteurs d'hypercholestérolémie familiale se distinguent avant leur premier événement suggère qu'un génotype à risque laisse une empreinte phénotypique repérable en amont de la maladie déclarée. Deux limites en bornent la portée pour notre pratique : le grain reste le PheCode, soit 348 conditions communes, si bien que le cadre ne dit rien du diagnostic des maladies rares, et les associations reposent sur des cohortes de biobanque sans ségrégation familiale ni validation fonctionnelle. Rien n'est transposable en consultation aujourd'hui, mais c'est le type de travail qui préfigure la façon dont nous reformulerons le conseil génétique le jour où les dossiers longitudinaux deviendront exploitables.

Analyse par Dr Thibaut Benquey