Biallelic protein truncating EXOSC6 variants cause a neurodevelopmental disorder with cerebellar atrophy, ataxia, and global developmental delay

Perte de fonction biallélique d'une sous-unité du cœur du complexe exosome à ARN : une délétion en phase et une troncation C-terminale d'EXOSC6 déstabilisent la protéine et altèrent l'activité exoribonucléase 3' du complexe.

Le complexe exosome à ARN assure une activité exoribonucléase 3' essentielle et très conservée dans le noyau et le cytoplasme des cellules eucaryotes, et des variants bialléliques de son cœur causent un groupe de syndromes mendéliens affectant le développement cérébral, les exosomopathies. Sur les neuf sous-unités du cœur, huit étaient déjà impliquées — EXOSC1 à EXOSC5 et EXOSC7 à EXOSC9 — et ce travail décrit la neuvième et dernière, EXOSC6, chez un patient présentant une atrophie cérébelleuse, une ataxie et un retard global du développement. Le séquençage d'exome en trio a identifié une hétérozygotie composite : l'allèle maternel est une délétion en phase retirant quatre acides aminés, l'allèle paternel introduit un codon-stop prématuré qui ampute les seize derniers acides aminés de la protéine, dont une hélice alpha C-terminale. À la différence de tous les patients d'exosomopathie publiés jusqu'ici, chez qui un seul acide aminé était modifié, ce patient perd donc plusieurs résidus. Les analyses fonctionnelles en modèle levure indiquent que les deux variants sont délétères et affectent probablement la stabilité de la protéine, et le test d'autres allèles de cette même hélice confirme son importance.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'apport de ce travail n'est pas d'ajouter un gène à un panel — EXOSC6 est déjà couvert par tout exome — mais de rendre interprétable une catégorie de variants qui ressortaient jusqu'ici en VUS : la famille des exosomopathies est désormais complète, et une atrophie cérébelleuse avec ataxie chez un patient porteur de deux variants d'EXOSC6 peut être rattachée à un mécanisme établi. Deux réserves pèsent lourd : il s'agit d'un patient unique, sans ségrégation dans d'autres familles, et la levure reste un système distant pour un phénotype neurodéveloppemental humain. C'est de plus un preprint non relu par les pairs, ce qui doit interdire toute reclassification formelle en attendant la publication et d'autres cas indépendants.

Analyse par Dr Thibaut Benquey