Large-scale whole-genome sequencing reveals the landscape and health implications of de novo mutations.

Les mutations de novo, survenues dans la lignée germinale parentale ou après la fécondation, sont une source importante de maladies congénitales ; leur nombre et leur profil varient selon l'âge parental et selon la procédure d'assistance médicale à la procréation.

Le report de l'âge à la parentalité et le recours croissant à l'assistance médicale à la procréation imposent de préciser comment ces facteurs influencent les mutations de novo et si ces mutations affectent la santé de l'enfant. Les auteurs ont séquencé le génome entier de 24 030 individus issus de 7 851 familles parents-enfant et identifié 390 924 variants de novo mononucléotidiques. Le vieillissement paternel et maternel produit des profils mutationnels distincts, l'accumulation maternelle s'accélérant aux âges avancés, et l'excès de variants de novo paternels explique en partie l'association entre âge parental avancé et durée de gestation raccourcie. L'assistance médicale à la procréation a des effets indépendants de l'âge et spécifiques de la procédure : l'ICSI et la stimulation ovarienne sont associées respectivement à une augmentation des variants de novo paternels et maternels, et les variants paternels associés à l'ICSI expliquent en partie le raccourcissement de la durée de gestation observé après ICSI. La manipulation embryonnaire in vitro est associée à une augmentation des mutations mosaïques post-zygotiques précoces, en particulier des substitutions C > A, elles-mêmes liées à un retard du développement neurocognitif à 1 an.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le point fort est la séparation de l'effet de procédure et de l'effet d'âge, que seule une cohorte de cette taille rend possible : l'ICSI et la stimulation ovarienne ne pèsent pas sur le même parent, ce qui déplace le conseil préconceptionnel au-delà du seul âge paternel. Les associations restent cependant statistiques et médiées partiellement, non causales, et un an de recul est court pour un critère neurocognitif : rien ici ne justifie d'alarmer un couple engagé dans un parcours d'assistance médicale à la procréation. À retenir pour la consultation, l'accélération de l'accumulation maternelle aux âges avancés, longtemps considérée comme négligeable devant l'effet paternel.

Analyse par Dr Thibaut Benquey