CCDC149: a novel gene associated with hypopituitarism and neurodevelopmental impairment.

Deux décalages du cadre de lecture homozygotes de CCDC149, dont l'orthologue est exprimé dans les corps basaux des neurones ciliés chez C. elegans, orientent vers une atteinte de la fonction ciliaire au cours du développement hypothalamo-hypophysaire.

L'hypopituitarisme congénital est un trouble du développement caractérisé par une dysfonction hypophysaire variable, souvent associée à des anomalies structurales de la ligne médiane touchant le cerveau, les yeux et la face, et seuls 10 à 15 % des patients ont à ce jour une base moléculaire identifiée. Un séquençage haut débit conduit chez un sous-groupe de patients sans étiologie génétique connue a mis en évidence deux décalages du cadre de lecture homozygotes nouveaux de CCDC149, p.Gly278Ter et p.Leu222Ter, dans deux familles non apparentées totalisant trois patients. Le phénotype associait déficit en hormone de croissance, hypogonadisme hypogonadotrope et retard de développement ou autisme, avec une scoliose sévère dans une famille et une antéhypophyse de petite taille à l'IRM dans l'autre. Sur coupes de tissu cérébral embryonnaire humain, CCDC149 est localisé dans la région hypothalamo-hypophysaire en développement aux stades de Carnegie 16 à 23, et les souris Ccdc149-null obtenues par édition CRISPR-Cas9 reproduisent le phénotype des patients, avec retard de croissance et fertilité réduite par rapport aux portées sauvages.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'argument fort est la convergence entre l'expression dans la région hypothalamo-hypophysaire en développement et un modèle murin nul qui reproduit retard de croissance et hypofertilité : ce n'est pas un simple gène candidat issu d'un filtre bio-informatique. Il reste que trois patients dans deux familles ne suffisent pas à établir la validité gène-maladie, et que le phénotype hypophysaire de la souris n'est pas documenté au plan hormonal dans ce qui est rapporté. L'hypothèse ciliaire, appuyée sur l'orthologue de C. elegans, est cohérente mais indirecte : à confirmer avant d'en faire un argument d'interprétation devant un variant homozygote de CCDC149 sur un exome.

Analyse par Dr Thibaut Benquey