The AP5B1 p.(Leu785Pro) variant is a frequent cause of late-onset macular dystrophy with variable extraocular manifestations.

Le cinquième complexe adaptateur AP-5, dont AP5B1 code une sous-unité, contribue au trafic endolysosomal et à l'homéostasie lysosomale ; des variants bialléliques de trois de ses sous-unités ont été retrouvés dans des familles avec dystrophie maculaire.

Le complexe adaptateur AP-5, impliqué dans le trafic endolysosomal et l'homéostasie lysosomale, avait déjà été relié à des syndromes neurodégénératifs, puis des variants bialléliques de trois de ses sous-unités avaient été identifiés dans des familles avec dystrophie maculaire, dont quatre pour AP5B1. Les auteurs décrivent 22 individus atteints issus de 20 familles, tous porteurs du faux-sens récurrent NM_138368.5:c.2354T>C p.(Leu785Pro), à l'état homozygote dans 16 familles ou en trans avec un autre variant rare d'AP5B1, faux-sens ou perte de fonction ; cinq familles étaient d'origine juive ashkénaze et quinze d'origine européenne. Le tableau est celui d'une dystrophie maculaire d'apparition majoritairement tardive évoluant fréquemment vers une dégénérescence des cônes et des bâtonnets, avec épargne fovéolaire, atteinte péripapillaire précoce et aspect réticulé en autofluorescence du fond d'œil dans la rétine moyenne ou périphérique, le symptôme inaugural étant une baisse d'acuité visuelle. L'âge de début s'échelonne de 27 à 74 ans, la majorité des patients devenant symptomatiques après la cinquième décennie, et huit d'entre eux présentaient une surdité.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'intérêt pratique tient au caractère récurrent de l'allèle : devant une maculopathie apparue après la cinquantaine chez un patient d'origine européenne ou ashkénaze, l'homozygotie p.(Leu785Pro) devient une hypothèse à examiner d'emblée, y compris sur des exomes rendus négatifs avant qu'AP5B1 ne soit annoté comme gène de dystrophie rétinienne. La série est purement observationnelle — aucune donnée fonctionnelle sur ce faux-sens, aucune estimation de fréquence allélique populationnelle permettant d'approcher la pénétrance — et le recrutement par des centres de rétine surestime probablement la part des formes isolées. La surdité rapportée chez huit patients mérite d'être recherchée systématiquement plutôt que traitée comme une association fortuite.

Analyse par Dr Thibaut Benquey