Whole-exome sequencing in undiagnosed muscular dystrophies: a high diagnostic yield and novel insights from Iranian families.

Les dystrophies musculaires forment un groupe génétiquement hétérogène ; en population fortement consanguine la transmission autosomique récessive prédomine, et le déséquilibre de liaison entre gènes contigus comme COL6A1 et COL6A2 complique l'attribution de la causalité.

Les dystrophies musculaires forment un groupe génétiquement hétérogène dont le diagnostic reste difficile, en particulier dans les populations à forte consanguinité, où une proportion notable de patients demeure sans diagnostic. Les auteurs ont réalisé un exome chez un individu atteint de chacune de dix familles iraniennes non apparentées présentant une dystrophie musculaire non dystrophinopathique avec exploration génétique antérieure non concluante, les variants candidats étant priorisés par outils in silico (SIFT, PolyPhen-2, CADD, SpliceAI), bases de fréquence populationnelle et critères ACMG/AMP, puis validés par séquençage Sanger, MLPA et analyse haplotypique de marqueurs STR. Le rendement diagnostique atteint 69,2 % (9 variants sur 13 dans dix familles) après analyse de ségrégation et reclassification ACMG, pour 13 variants candidats répartis dans dix gènes connus (DYSF, SGCA, TK2, MAP3K20, LMNA, COL6A1, COL6A2, ITGA7, MICU1, SGCB), dont sept nouveaux (54 %). La transmission était autosomique récessive dans 84,6 % des cas, cohérente avec 70 % de consanguinité parentale, et un variant d'épissage de novo de COL6A2 (c.1053+1G>T) a été identifié dans un cas sporadique, confirmant une transmission autosomique dominante. Les auteurs signalent la difficulté d'interprétation dans les familles porteuses de variants de gènes étroitement liés, COL6A1 et COL6A2, qui illustre le rôle du déséquilibre de liaison en population fondatrice.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le chiffre de 69,2 % ne doit pas être lu comme un rendement d'exome transposable : il porte sur dix familles sélectionnées, fortement consanguines et déjà explorées, c'est-à-dire le contexte le plus favorable possible. L'apport réel est ailleurs, dans la mise en garde sur COL6A1 et COL6A2, contigus et en déséquilibre de liaison, où l'attribution de la causalité à l'un ou à l'autre exige une analyse haplotypique qu'aucun filtre bio-informatique ne suggère spontanément. Sept variants nouveaux sur treize rappellent enfin la pauvreté des bases de fréquence pour cette population, ce qui pèse directement sur la cotation ACMG et donc sur le rendu.

Analyse par Dr Thibaut Benquey