Actionable genotypes beyond the coding sequence and their association with lifespan in the UK Biobank.

Variants codants pathogènes des 81 gènes de la liste ACMG SF v3.2 et variants des promoteurs cœurs cartographiés fonctionnellement par mutagenèse de saturation couplée à un test rapporteur massivement parallèle.

Les auteurs ont étudié l'association entre variants génétiques et mortalité toutes causes chez 490 086 participants de la UK Biobank disposant d'un séquençage de génome entier, en interprétant les variants codants pathogènes ou probablement pathogènes des 81 gènes de la liste ACMG des résultats secondaires v3.2. En parallèle, une mutagenèse de saturation couplée à un test rapporteur massivement parallèle a été réalisée sur les promoteurs cœurs de ces gènes, afin d'obtenir une carte fonctionnelle de chaque variant possible et d'interpréter les variants promoteurs présents dans la cohorte. Un génotype actionnable codant était présent chez 3,40 % des participants et associé à une surmortalité toutes causes (HR 1,42 ; IC 95 % 1,34 à 1,52 chez les femmes ; HR 1,31 ; IC 95 % 1,24 à 1,39 chez les hommes). L'ensemble des variants rares des régions promotrices ne montrait aucune association avec la survie, mais les variants promoteurs fonctionnellement démontrés comme diminuant l'expression de gènes de prédisposition au cancer étaient associés à un risque accru de décès (HR 1,15 ; IC 95 % 1,01 à 1,31 chez les femmes ; HR 1,12 ; IC 95 % 1,00 à 1,26 chez les hommes).

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

La première partie du travail est surtout une validation à très grande échelle de ce que nous disons aux patients : un génotype actionnable codant se traduit par un excès de mortalité mesurable, ce qui reste l'argument le plus solide en faveur du rendu des résultats secondaires. La seconde partie est bien plus fragile qu'elle n'y paraît : l'association ne ressort que pour un sous-groupe défini a posteriori par l'activité rapportée in vitro, avec des HR autour de 1,1 dont l'intervalle de confiance touche 1,00. Il n'y a donc aucune conséquence pratique immédiate, mais le message d'annotation compte : nos génomes contiennent déjà ces variants promoteurs, et c'est notre incapacité à les interpréter, non leur absence des données, qui les rend invisibles.

Analyse par Dr Thibaut Benquey