Trio-Exome-Based Mendelian Inheritance Error Analysis Helps Identify Uniparental Disomies and Resolve Discordant NIPT Findings.

Analyse systématique des erreurs d'hérédité mendélienne sur exome en trio, quantifiée par un pourcentage d'hérédité biparentale, pour détecter les disomies uniparentales dont les hétérodisomies invisibles à l'analyse de perte d'hétérozygotie.

La disomie uniparentale, en particulier l'hétérodisomie, est une étiologie sous-diagnostiquée du retard de croissance intra-utérin et des discordances du dépistage prénatal non invasif, car l'analyse conventionnelle par absence d'hétérozygotie la manque fréquemment. Les auteurs ont validé un pipeline d'analyse systématique des erreurs d'hérédité mendélienne sur exome en trio en deux étapes, portant au total sur 1 948 trios parents-enfant : une cohorte rétrospective (n = 992) a établi le seuil quantitatif de pourcentage d'hérédité biparentale, appliqué ensuite prospectivement (n = 956) aux discordances du dépistage prénatal non invasif et aux retards de croissance inexpliqués, avec confirmation orthogonale par méthylation ou marqueurs microsatellites. Avec un seuil de pourcentage d'hérédité biparentale inférieur à 0,7, le pipeline a identifié 12 événements de disomie uniparentale cliniquement significatifs, dont 25 % (3/12) étaient des hétérodisomies manquées par l'analyse standard d'absence d'hétérozygotie sur exome. En prénatal, il a résolu 57,1 % (4/7 ; IC 95 % 18,4 % à 90,1 %) des cas de dépistage non invasif discordant, en documentant des mécanismes de sauvetage de trisomie et de mosaïcisme placentaire confiné expliquant le retard de croissance associé ; en postnatal, il a révélé 8 disomies uniparentales associées à des maladies de l'empreinte.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

C'est le type de travail qui plaît en laboratoire : aucune donnée supplémentaire à produire, la détection repose sur la relecture des exomes en trio déjà réalisés, et elle rattrape précisément l'angle mort de l'analyse d'hétérozygotie, les hétérodisomies. La prudence porte sur les effectifs cliniques : les 12 événements et surtout les 4 discordances prénatales résolues sur 7 donnent un intervalle de confiance allant de 18 % à 90 %, ce qui autorise une conclusion de faisabilité mais pas un taux de résolution à annoncer au couple. Deux conditions de transposition à ne pas oublier : le dispositif suppose un exome en trio, donc reste inopérant sur les prescriptions en cas index isolé, et toute disomie suspectée doit conserver sa confirmation par méthylation ou microsatellites avant tout rendu.

Analyse par Dr Thibaut Benquey