Biallelic SLC20A2 loss-of-function in severe early-onset neurodevelopmental disorder with brain calcification.

Perte de fonction biallélique de SLC20A2 par variant tronquant homozygote, avec effondrement du transcrit : spectre dose-dépendant allant de la calcification cérébrale primitive de l'adulte hétérozygote à une atteinte néonatale sévère.

Les variants bialléliques de SLC20A2 ont récemment été rattachés à un phénotype pédiatrique sévère distinct de la calcification cérébrale primitive classique de l'adulte, mais les conséquences moléculaires et radiologiques des variants tronquants homozygotes restaient mal définies. Les auteurs décrivent un enfant porteur d'un variant non-sens homozygote NM_001257180.2:c.1652G>A, p.(Trp551Ter), identifié par exome, avec crises réfractaires précoces, hypotonie sévère, hémiplégie gauche, déficit développemental profond, cataracte bilatérale et calcifications intracrâniennes progressives. L'imagerie montrait un profil inhabituel de calcifications vasculaires et leptoméningées avec rétrécissement artériel, œdème cytotoxique, épanchement sous-dural et atrophie cérébrale rapide ; les deux parents, hétérozygotes, présentaient des anomalies radiologiques compatibles avec une calcification cérébrale primitive liée à SLC20A2. Le RNA-seq et la RT-qPCR sur fibroblastes du patient montraient une réduction marquée de l'expression de SLC20A2, sans modification significative de XPR1, et sans fragmentation golgienne ni défaut de ciliogenèse manifestes.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'intérêt pratique tient moins au variant qu'à la démonstration du gradient de dose au sein d'une même famille : des parents hétérozygotes pauci-symptomatiques mais radiologiquement atteints, un enfant homozygote au tableau encéphalopathique. Cela impose, devant un TND sévère avec calcifications, d'imager les apparentés porteurs plutôt que de se contenter de les déclarer sains, et d'anticiper le conseil génétique en récessif comme en dominant à pénétrance tardive. La limite est classique et doit être dite au patient : un cas index unique, avec un profil radiologique inhabituel dont on ne sait pas encore s'il est spécifique du génotype tronquant biallélique.

Analyse par Dr Thibaut Benquey