Splice effect of a synonymous variant in AP4B1: multiomics approach establishes the diagnosis in two sisters with spastic paraplegia.

Variant synonyme de AP4B1 activant un épissage aberrant, en trans d'un variant non-sens : perte de fonction biallélique du complexe adaptateur AP-4.

Deux sœurs atteintes d'une paraplégie spastique complexe restaient sans diagnostic après exome, qui n'avait identifié que des variants non-sens monoalléliques dans AP4S1 et AP4B1, faisant évoquer une hérédité digénique jamais établie pour les pathologies liées au complexe AP-4. Une approche multiomique associant séquençage de génome, RNA-seq et protéomique a permis de repriorer un variant prédit synonyme, NM_006594.5:c.969G>A, en trans du variant non-sens d'AP4B1 et jusque-là considéré comme bénin, en démontrant un épissage aberrant. La protéomique montrait une abondance réduite des composants AP4B1 et AP4M1 du complexe AP-4 et une surexpression de la protéine cargo ATG9A, confirmant le déficit en AP-4. Le variant d'AP4S1 aboutissait à une dégradation par NMD, et l'identification des deux variants causaux bialléliques d'AP4B1 a établi le diagnostic de paraplégie spastique 47 autosomique récessive, réfutant l'hypothèse digénique initiale.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'apport de cette observation n'est pas un nouveau gène mais une discipline de raisonnement : deux variants monoalléliques dans deux sous-unités d'un même complexe doivent faire suspecter un second événement manqué sur l'un des deux allèles avant d'invoquer une hérédité digénique, qui reste une hypothèse de dernier recours. Le variant causal était déjà présent dans les données d'exome et avait été filtré comme synonyme : le goulot d'étranglement est bien l'annotation de l'épissage, pas la couverture, et le RNA-seq garde toute sa place quand la ségrégation ne colle pas. Réserve d'usage : une seule famille, et la protéomique ciblée reste hors de portée de la plupart des laboratoires de diagnostic.

Analyse par Dr Thibaut Benquey