Phase 3 Randomized Trial Results of DTX401 AAV Gene Therapy for the Treatment of GSDIa.

Déficit en glucose-6-phosphatase par variants pathogènes bialléliques de G6PC ; DTX401 est un vecteur AAV8 porteur du gène G6PC humain.

La glycogénose de type Ia est une maladie héréditaire du métabolisme des glucides, rare et menaçant le pronostic vital, due à des variants pathogènes bialléliques de G6PC responsables d'un déficit en glucose-6-phosphatase. DTX401-CL301 est un essai pivot de phase 3, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo, mené chez des patients de 8 ans et plus, avec pour critère principal le pourcentage de variation entre l'inclusion et la semaine 48 de la prise quotidienne de fécule de maïs. Vingt et un participants ont reçu DTX401 et 25 le placebo après randomisation 1:1. À la semaine 48, la réduction moyenne des moindres carrés de la prise quotidienne de fécule était de 41 % (ET 4,6) sous DTX401 contre 10 % (ET 4,1) sous placebo (p < 0,0001), à comparer à la réduction jugée souhaitable par les patients eux-mêmes lors des entretiens d'inclusion, en moyenne 45 % (médiane 41 %, n = 33). Les réductions étaient plus rapides et plus marquées à la semaine 96 dans le groupe ayant reçu DTX401 après le crossover, et les réactions hépatiques attendues, des élévations de transaminases, ont été contrôlées par corticothérapie prophylactique.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

C'est le premier essai randomisé de phase 3 positif d'une thérapie génique dans la glycogénose Ia, et le fait que la réduction obtenue (41 %) rejoigne celle que les patients déclaraient souhaiter (45 %) donne à ce critère de substitution une crédibilité qu'il n'aurait pas seul. Reste que la prise de fécule de maïs mesure la contrainte du régime, pas les complications qui font le pronostic à long terme de la maladie — adénomes hépatiques, atteinte rénale — et que la durabilité de l'expression du transgène au-delà de 96 semaines n'est pas tranchée ici. L'inclusion à partir de 8 ans laisse par ailleurs de côté les patients les plus jeunes, chez qui la charge du traitement diététique est la plus lourde.

Analyse par Dr Thibaut Benquey