Systematic genotype-phenotype mapping and transcriptomic analyses highlight SEMA6A as a candidate for neuronal migration defects in 5q22-q23 deletions.

Haploinsuffisance de SEMA6A dans les délétions 5q22.3-q23.3, avec pénétrance probablement incomplète ; SEMA6A et FLNA sont reliés au sein d'un réseau via des effecteurs de la signalisation Rho/Rac et co-exprimés dans la glie radiaire apicale et les neurones excitateurs néoformés.

Les délétions interstitielles du bras long du chromosome 5 sont rares et associées à des signes neurodéveloppementaux variables ; si les délétions proximales incluant APC sont bien caractérisées, la base génétique des malformations cérébrales structurales de cette région reste mal définie. Les auteurs rapportent un patient pédiatrique porteur d'une délétion interstitielle de 14,5 Mb en 5q22.3-q23.3, avec retard global de développement, cardiopathie congénitale et hétérotopie nodulaire périventriculaire bilatérale, puis ont mené une analyse génotype-phénotype systématique de 64 cas issus de la littérature et de la base DECIPHER. Une malformation cérébrale structurale était identifiée dans quatre cas, dont deux avec une anomalie potentiellement liée à la migration neuronale : l'hétérotopie nodulaire périventriculaire de leur patient et une hypoplasie du vermis cérébelleux chez un cas de référence porteur d'une délétion focale d'environ 452 kb dans laquelle SEMA6A était le seul gène intolérant à l'haploinsuffisance. L'analyse des interactions protéine-protéine montre que SEMA6A et FLNA, gène établi de l'hétérotopie nodulaire périventriculaire, sont reliés au sein d'un réseau par des effecteurs de la signalisation Rho/Rac, et la réanalyse de données de séquençage d'ARN en cellule unique de cortex fœtal humain montre une co-expression significative dans la glie radiaire apicale et les neurones excitateurs néoformés.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

La démonstration repose sur deux cas informatifs et des arguments bioinformatiques convergents, ce qui fait de SEMA6A un gène candidat crédible mais pas encore un gène de maladie. L'intérêt pratique est ailleurs : devant une délétion 5q22.3-q23.3, la présence de SEMA6A dans l'intervalle invite à rechercher une anomalie de migration neuronale à l'imagerie, ce qui change la surveillance neurologique bien avant que la causalité du gène soit établie. La pénétrance probablement incomplète évoquée par les auteurs interdit en revanche toute prédiction individuelle, et le conseil génétique doit rester prudent sur ce point.

Analyse par Dr Thibaut Benquey